Nella malattia polmonare FC interviene precocemente uno stato di infiammazione caratterizzato da una eccessiva presenza di globuli bianchi neutrofili (un particolare tipo di globuli bianchi), che non si risolve e danneggia il tessuto polmonare. I ricercatori di questo progetto hanno focalizzato il loro studio sulla possibilità di limitare l’esagerata risposta dei neutrofili. Hanno trovato che in questa risposta hanno un ruolo importante particolari enzimi chiamati fosfodiesterasi tipo-4 (PDE4) implicati nei processi metabolici della cellula. Hanno ipotizzato che composti inibitori di PDE4, somministrati da soli o in combinazione con altri composti (agonisti β2 adrenergici) usati nel trattamento dell’asma, ostacolino l’eccessivo reazione dei neutrofili e limitino la risposta infiammatoria. Gli inibitori di fosfodiesterasi tipo-4 (PDE4) testati nello studio sono stati rolipram, roflumilast (R) e il suo metabolita attivo roflumilast-N-Oxide. Da soli o in associazione con il formoterolo (agonista β2 adrenergico) si sono dimostrati efficaci nel ridurre la risposta infiammatoria; in particolare è stato studiato da solo, in topi con infezione cronica da Pseudomonas, il composto Roflumilast, che ha indotto una significativa riduzione dell’accumulo di neutrofili e un miglioramento delle condizioni generali. È stata quindi confermata l’ipotesi che gli inibitori di PDE4 possano controllare l’attività dei neutrofili che è rilevante per il danno polmonare FC. Roflumilast, dotato di caratteristiche antinfiammatorie, antisecretive e regolative della clearance mucociliare, è stato recentemente approvato per il trattamento della Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) e potrebbe quindi avere tempi abbreviati per entrare in studi clinici di pazienti FC.
Drugs tested in the study were: rolipram and roflumilast (R), selective PDE4 inhibitors and formoterol, a β2-adrenergic agonist. In vitro experiments demonstrated that PDE4 inhibitors curbed neutrophil extracellular traps (NETs) formation, preserved cellular integrity, reduced micro-vesicle release (MV) by healthy and CF neutrophils challenged with endotoxin. The efficacy of PDE-4 inhibitors was increased by formoterol. Notably, pharmacological effects were greater in normal neutrophils treated by a CFTR inhibitor (CFTRInh-172) as well as in neutrophils isolated from CF patients, compared to untreated normal neutrophils. In the mouse model of PA chronic infection, intratracheal administration of R was associated with a significant reduction of neutrophils and free-DNA accumulation in the BAL at 5 days, but not at 28 hours of infection. The study provides support to the concept that PDE4 blockade control neutrophil activities inducing lung damage in CF. PDE4 inhibitors have been recently approved for the treatment of BPCO and psoriasis, and new and perhaps more selective compounds are in advanced clinical experimentation. Our preclinical studies indicate that these drugs can be also tested in CF patients.
