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Risultato Progetto: FFC#7/2014
Un approccio chinasi-diretto per ristabilire la funzionalità di F508del CFTR

A kinase-directed approach to rescue functionality of F508del CFTR

Sono stati identificati e studiati modulatori della proteinchinasi CK2, utili nel recupero della proteina CFTR-F508del mutata.

Dati del Progetto

Responsabile
Andrea Venerando (Dip. Scienze Biomediche, Università di Padova)
Categoria/e
Partner
Valeria Rachela Villella (IERFC, Divisione di Genetica e Biologia Cellulare, Istituto San Raffaele, Milano)
Ricercatori coinvolti
13
Durata
2 anni
Finanziamento totale
40.000 €
Adozione raggiunta
40.000 €
Obiettivi
Obiettivo del progetto è indagare l’ambiente cellulare modificato da CFTR-F508del piuttosto che la proteina stessa. In questo ambiente è...
Objectives
The research will focus on the derailed CF proteostatic environment that is driven by the mutant channel instead of...

Risultati

Lo studio ha mostrato che la proteina CFTR-F508del mutata viene degradata e i frammenti provenienti dalla degradazione aumentano l’attività di enzimi del gruppo delle proteinchinasi, in particolare CK2, che a loro volta riducono la stabilità di CFTR. Si è visto che spegnendo l’attività di CK2 si interviene nel processo di degradazione di CFTR-F508del e si prolunga l’effetto di recupero ottenuto attraverso correttori (tipo cisteamina o VX-809). Obiettivo ulteriore sarà quello di identificare composti già esistenti che favoriscano un migliore e più duraturo recupero di CFTR-F508del mutata.

Results

In vitro and in vivo models of CF were used to demonstrate whether treatment of CF cells and CF mice with potential protein kinase CK2 modulators are able to play a role in the process leading to premature degradation of CFTR-F508del protein. Data were shown indicating that pharmacological inhibition of CK2 prolongs the rescue effect of cysteamine after its whashout. Refining existing leads through a target-driven drug discovery approach may be useful to identify old/new and more efficacious compounds which favour a better and larger rescue of mutant CFTR.