La scoperta del gene CFTR (1989) ha reso possibile, per le coppie di portatori, identificare la presenza o assenza della malattia nel feto attraverso l’indagine genetica: è la diagnosi prenatale attraverso la ricerca delle mutazioni CFTR (si esegue su villo coriale in epoca precoce di gravidanza). Prima di allora, si era molto cercato un marker della malattia FC che fosse presente e dosabile nel liquido amniotico (attraverso amniocentesi). E ci furono esperienze abbastanza convincenti che lo individuarono negli enzimi prodotti dalla mucosa dell’intestino fetale: nel caso di malattia FC risultavano molto bassi, soprattutto in una particolare epoca di gravidanza, compresa fra la 16a e la 22a settimana, a causa dell’iperviscosità delle secrezioni intestinali che ne impediva la eliminazione nel liquido amniotico, sul quale appunto quegli enzimi vengono determinati. Gli stessi ricercatori che in quell’epoca avevano raccolto la massima esperienza nel dosaggio di questi enzimi intestinali, propongono una rassegna di gravidanze in cui sono state indagate sia le mutazioni CFTR (non ci dicono su quale tipo di prelievo) che gli enzimi intestinali (gammaglutamiltransferasi, fosfatasi alcalina, aminopeptidasi) (1). Lo scopo era quello di valutare la concordanza della diagnosi fornita dai due metodi: e in particolare capire se il dosaggio degli enzimi nel liquido amniotico potrebbe essere d’aiuto quando la diagnosi genetica è incerta. Lo scopo è buono, ma la limitatezza della casistica e una certa grossolanità nella raccolta e descrizione di alcuni dati fondamentali rendono il lavoro molto criticabile. Non ci sembra proprio che porti elementi a favore dell’uso degli enzimi digestivi, in particolare quando la diagnosi genetica fosse incerta.

Si tratta di una casistica di 38 feti sottoposti a diagnosi prenatale per FC in coppie che avevano altri figli con FC (9 casi) o un’immagine sospetta di FC all’ecografia in gravidanza (intestino iperecogeno, 29 casi). 33 di questi feti hanno avuto attraverso accertamento prenatale la diagnosi certa di malattia FC basata sull’identificazione di due mutazioni CFTR “classiche”; per gli altri 5 la diagnosi di FC è stata incerta poichè il genotipo era composto da un lato da una mutazione “classica” e dall’altro da una “variante” del gene CFTR. Di questi 5, 4 erano casi in cui accanto a DF508 era presente una variante “sconosciuta”: rispettivamente G622D, N1224K, L73F, G1127E; un quinto caso presentava DF508 accompagnata da una variante conosciuta ma dall’effetto incerto (S1235R).

I risultati sono questi: nei 33 feti diagnosticati con certezza affetti da FC attraverso l’identificazione di mutazioni FC “classiche”, gli enzimi sono risultati patologici in 15 casi. In tutti questi 15 l’analisi degli enzimi è stata fatta in epoca ottimale, fra la 16a e la 22 settimana di gravidanza. Se dosati dopo questa finestra temporale, com’è avvenuto nei restanti casi, gli enzimi hanno indicato la presenza di FC, e hanno concordato quindi con la genetica, in 7 casi. Ma hanno dato un risultato incerto negli altri 11 casi. Gli enzimi intestinali quindi concordano con la diagnosi genetica di FC “classica” solo se eseguiti entro un ristretto intervallo di tempo, al di fuori del quale hanno un notevole tasso di errore. In queste 33 gravidanze diagnosticate FC per mezzo della genetica, i genitori hanno scelto l’interruzione in 30, hanno continuato e sono nati bambini affetti da FC in 3 casi.

Riguardo agli altri cinque feti in cui invece la diagnosi genetica è stata incerta, le gravidanze sono tutte proseguite, con la nascita di bambini che hanno oggi un’età compresa fra 2 e 4 anni e che i ricercatori dicono, molto frettolosamente, che non presentano segni clinici di FC . Ma non ci viene fatto conoscere se e quali indagini abbiano eseguito (es: test del sudore). In questi 5 bambini con genotipo FC incerto, gli enzimi intestinali, benchè dosati prima della 22 settimana di gravidanza, hanno indicato FC in due casi, normalità negli altri tre. Difficile dedurre, in base a questi scarsi e superficiali dati, che la determinazione degli enzimi intestinali fetali su liquido amniotico possa essere d’aiuto nella diagnosi prenatale, tenendo anche presente che, in pratica, il dover ricorrere all’amniocentesi (dopo la 17° settimana) vanificherebbe l’opportunità di una diagnosi prenatale molto precoce.

1. Oca F, et al. Amniotic fluid digestive enzyme analysis is useful for identifying CFTR gene mutations pn unclear significance. Clinical chemistry. 2009;55:12