La sperimentazione del kalydeco associato al correttore avverrà anche per le mutazioni DF508/N1303K?
La terapia combinata correttore + potenziatore è già stata sperimentata in soggetti con doppia mutazione DF508 e ne abbiamo dato notizia (1): gli effetti sono modesti e suggeriscono la necessità di intensificare la ricerca di nuovi correttori, altrimenti il potenziatore Kalydeco non può svolgere la sua azione. Poiché N1303K è mutazione attribuita alla classe II come DF508, quindi con difetto di maturazione e conseguente scarsa quantità di proteina CFTR sulla membrana cellulare, è razionale pensare ad una sperimentazione della terapia combinata anche per N1303K, sul quale intervenire con un correttore della maturazione come nel caso di DF508. La quantità di proteina N1303K- mutata, ma fatta maturare, che in questo modo si riuscisse a portare sulla membrana della cellula, sarebbe potenziata dal Kalydeco.
Gli stessi ricercatori americani autori della scoperta del Kalydeco hanno fatto questo ragionamento e hanno tempestivamente pubblicato i risultati delle loro ricerche (2). Hanno studiato l’effetto del Kalydeco su 54 diverse mutazioni CFTR missenso (cioè con sostituzione di un aminoacido nella sequenza della proteina), tutte conosciute per alterare o la quantità di proteina CFTR presente sulla membrana (come N1303K) o la permeabilità al cloro della proteina stessa arrivata in membrana (mutazioni di classe IV). Lo studio si è svolto su linee cellulari di ratto, ogni linea con una diversa mutazione CFTR, valutata con sofisticati esperimenti di elettrofisiologia, tali da permettere di quantificare il passaggio di cloro attraverso la membrana cellulare e quindi misurare la quantità di CFTR normalmente funzionante, in condizioni basali e dopo Kalydeco .
Da questi dati in vitro risulterebbe una certa efficacia di Kalydeco su molte, ma non su tutte le mutazioni studiate. In sostanza, perché Kalydeco possa agire, il difetto di maturazione o di permeabilità che la mutazione provoca dovrebbe essere assai modesto, tale da permettere, nel caso delle mutazioni che incidono sulla maturazione, l’arrivo di una discreta quantità di proteina in membrana. N1303K sembrerebbe da questi esperimenti una di quelle mutazioni che non risentono dell’effetto del Kalydeco da solo, perché incidono pesantemente sulla maturazione della proteina e ne fanno arrivare molto poca sulla membrana. Questa regola generale ha comunque varie eccezioni nell’ambito della lista delle mutazioni che i ricercatori hanno studiato e la ricerca porta alla conclusione, valida più in generale, che il processo di maturazione della proteina CFTR è molto complicato, composto di varie fasi. Di ogni mutazione andrebbero conosciute queste fasi che costituiscono il percorso maturativo, perché questo permetterebbe di trattarle con uno o più farmaci “correttori” con effetto mirato, analogamente a quanto si sta tentando di fare con la più comune mutazione DF508.
In conclusione, la prospettiva terapeutica per le mutazioni che arrestano la maturazione di CFTR è legata alla possibilità di combinare un correttore efficace con un potenziatore tipo kalydeco. Tuttavia, mentre per la mutazione DF508 qualcosa di interessante sta succedendo, anche se in misura modesta, con una tale combinazione, ancora nulla sappiamo per N1303K, per la quale mutazione non abbiamo ancora dati sperimentali né in vitro né in vivo.
1) VX-809 e VX-661 combinati con kalydeco: trial fase 2, 01/07/2013
2) Van Goor F, Yu H, Burton B, Hoffman BJ ” Effect of ivacaftor on CFTR forms with missense mutations associated with defects in protein processing or function”. J Cyst Fibros. 2013 Jul 23. pii: S1569-1993(13)00113-6. doi: 10.1016/j.jcf.2013.06.008. [Epub ahead of print]
