La discrepanza clinica della mutazione N1303K, dove i malati mostrano spesso netti miglioramenti polmonari con Kaftrio (ETI) ma variazioni minime o nulle nel test del sudore, si spiega con la differenza dei controlli di qualità nei tessuti di cui abbiamo parlato in una precedente risposta (questa).

• Nel tessuto respiratorio: la N1303K non si comporta come un mutante completamente "nullo" e la cellula riesce a produrre forme della proteina parzialmente mature. Il trattamento con il farmaco ETI non riesce a farle maturare del tutto ma ne amplifica la quantità, permettendo un incremento significativo della funzione del canale. Ciò determina un beneficio clinico dal punto di vista respiratorio.
• Nelle ghiandole sudoripare: qui il controllo di qualità sembra essere particolarmente rigoroso. La N1303K porta alla produzione di una proteina che viene riconosciuta come completamente mal ripiegata (globally misfolded) e viene distrutta quasi subito dai sistemi cellulari di degradazione. Di conseguenza, la proteina non riesce a raggiungere livelli sufficienti per rispondere al trattamento farmacologico, rendendo di fatto la mutazione non responsiva. Questo fenomeno è stato osservato in una linea cellulare immortalizzata derivata da ghiandole sudoripare, nella quale sono state espresse artificialmente diverse forme di CFTR (normale oppure con le mutazioni F508del o N1303K). Tuttavia, questa modifica può alterare l'ambiente intracellulare e influenzare i sistemi di controllo qualità della cellula. Per questo motivo, i risultati devono essere considerati preliminari e richiedono conferma con ulteriori studi. Nonostante questi limiti, i dati ottenuti sono coerenti con l'osservazione clinica di una mancata risposta al trattamento con Kaftrio in termini di riduzione del cloruro sudorale.

Per quanto riguarda la seconda domanda, l'andamento clinico sembra effettivamente compatibile con lo scenario proposto, anche se sarebbe più corretto parlare di risposta parziale piuttosto che di un vero e proprio contrasto tra due alleli. Nelle ghiandole sudoripare, infatti, la proteina CFTR con N1303K viene riconosciuta dal controllo di qualità cellulare come gravemente difettosa e degradata prima di poter svolgere la propria funzione. Di conseguenza, questo allele non contribuisce in alcun modo alla funzionalità del canale CFTR in quel tessuto.
In una persona con FC eterozigote composta, portatrice di N1303K in trans con un allele responsivo, l'azione di Kaftrio riesce a salvare solo la quota proteica derivante dall'allele responsivo. Tuttavia, la totale assenza di contributo dell'allele N1303K e il potenziale sovraccarico dei sistemi cellulari deputati al corretto ripiegamento delle proteine (chaperoni) potrebbe ridurre l'efficacia complessiva del recupero funzionale. Di conseguenza, l'attività totale di CFTR nel dotto sudoriparo potrebbe non raggiungere la soglia critica necessaria per normalizzare o far scendere in modo significativo i livelli di cloruro nel sudore.