Buongiorno, tornando sulla difficile interpretazione dei comunicati della Vertex in merito all’approvazione nei vari paesi dei recenti farmaci modulatori di CFTR, avrei una domanda relativa all’ultimo comunicato della compagnia: investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/health-canada-approves-prsymdekotm-tezacaftorivacaftor-and.
Mio figlio ha una doppia mutazione composta da 2789+5g>A e W1282X. Sembra dimostrato che sulla mutazione di splicing di cui sopra, Ivacaftor dia discreti risultati su diversi indicatori. Nel comunicato stampa della Vertex, relativo all’approvazione di Symdeko in Canada, fanno riferimento a “people ages 12 and older who have two copies of the F508del mutation in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene, or who have one copy of the F508del mutation and one of the following mutations in the CFTR gene: P67L, D110H, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, and 3849+10kbC→T.”, ovvero sembrerebbe che la condizione minima per avere accesso al farmaco sia una copia di F508del e una delle altre in lista. Alla fine dell’articolo però, in riferimento alla possibile approvazione dell’EMA, sembrerebbe essere sufficiente una mutazione ritenuta “responsive” a Symdeko: “or who have at least one mutation in the CF gene that is responsive to treatment with SYMDEKO. The European Medicines Agency (EMA) has validated the Marketing Authorization Application (MAA) for the tezacaftor/ivacaftor combination. The company expects approval in the EU in the second half of 2018.”
In base a quanto sopra, posso essere, secondo voi, fiducioso del fatto che l’EMA, qualora dovesse approvare tale richiesta, lo faccia in considerazione anche di una sola mutazione con funzione residuale o la presenza della F508del sarà una condizione per poter accedere al farmaco (sempre sperando che l’AIFA dia eventualmente seguito all’iter). Grazie in anticipo della disponibilità e del lavoro di supporto che date quotidianamente.
Non sappiamo come interpretare quella frase del comunicato Vertex e ne avevamo già segnalato l’ambiguità (1). La mutazione 2789+5g>A è mutazione che fa parte di una lista di mutazioni con funzione residua, che negli USA attualmente sono trattabili con il potenziatore Ivacaftor (Kalydeco). Ne abbiamo diffusamente parlato nella risposta citata sotto (2), dicendo che al momento sembra improbabile che la Food and Drug Administration (EMA) approvi Kalydeco per le mutazioni con funzione residua; sullo sfondo c’è un problema regolatorio dell’ente, che dovrebbe accettare come sufficienti, a supporto dell’efficacia del farmaco, le prove condotte su modelli cellulari invece che nei soggetti malati. La questione non è di poco conto: da un lato ci sono le attese giustificatissime dei malati, dall’altro ci sono ragioni strettamente scientifiche, perché se un farmaco è sperimentato solo su cellule in laboratorio non è corredato di prove per la sicurezza, la farmacocinetica e farmacodinamica, che vanno condotte su modelli più simili all’uomo, come i modelli animali, e l’uomo stesso. La posizione di EMA potrebbe cambiare in futuro? Non lo sappiamo (2).
Per ora sappiamo, da informazioni fornite dall’azienda Vertex, che Symdeko (che è combinazione di Ivacaftor + Tezacaftor) è stato sottoposto all’approvazione di EMA per il trattamento di soggetti con due copie di F508del e soggetti con una copia di F508del e una seconda mutazione con funzione residua. Perciò la presenza di una copia di F508del attualmente sembra essere la condizione vincolante. Il razionale della combinazione si potrebbe molto sinteticamente descrivere in questo modo: il potenziatore Ivacaftor agirebbe sulla mutazione con funzione residua (e sulla quota di F508del che arriva sulla membrana cellulare) e il correttore Tezacaftor su F508del a livello intracellulare, favorendone il posizionamento in membrana.
1) Le incerte informazioni sulle mutazioni CFTR che potrebbero indicare l’uso di Symdeko nei malati FC, 18/06/2018
2) Ivacaftor per i soggetti con almeno una mutazione CFTR con funzione residua: problemi dell’approvazione per il mercato europeo, 04/07/2018
