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Molecole antinfiammatorie e correttrici di CFTR

autore

Annalisa

Domanda

Buonasera, ma la Trimetilangelicina è la stessa cosa del Miglustat? Il dubbio viene perchè su Internet, tra le domande di brevetto depositate si legge al 1° Titolo: “Effetto anti-infiammatorio di trimetil-angelicina su cellule dell’epitelio bronchiale. Descrizione: L’uso della trimetilangelicina e suoi analoghi come potenti inibitori dell’espressione di IL-8 mRNA in cellule fibrocistiche infettate con Pseudomonas aeruginosa. Questa molecola è proposta per la terapia anti-infiammatoria della fibrosi cistica. Inventori: Tamanini A, Borgatti M, Dechecchi MC, Lampronti I, Nicolis E, Mancini I, Bezzerri V, Rizzotti P, Cabrini G, Gambari R. Proprietà: Azienda Ospedaliera “Istituti Ospitaleri di Verona, Università degli Studi di Ferrara, Fondazione Italiana per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica, Ospedale Civile Maggiore”. Al 2° Titolo: “Effetto anti-infiammatorio del miglustat su cellule dell’epitelio bronchiale. Descrizione: L’uso del miglustat come potente inibitore dell’espressione di IL-8 mRNA in cellule fibrocistiche infettate con Pseudomonas aeruginosa. Questa molecola è proposta per la terapia anti-infiammatoria della fibrosi cistica. Inventori: Dechecchi MC, Borgatti M, Tamanini A, Lampronti I, Nicolis E, Mancini I, Bezzerri V, Mazzi P, Rizzotti P, Berton G, Gambari R, Cabrini G. Proprietà: Azienda Ospedaliera Istituti Ospitaleri di Verona, Università degli Studi di Ferrara, Università degli Studi di Verona, Fondazione Italiana per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica- Ospedale Civile Maggiore”. 3° Titolo: “Diagnostic and therapeutic application of CTL and NK cells functionally selected. Descrizione: L’invenzione propone una nuova metodica terapeutica e diagnostica basata sull’impiego di cellule effettrici (ad esempio CTL e cellule NK) selezionate per essere in grado di indurre lisi in cellule bersaglio. In particolare l’invenzione insegna come selezionare ceppi di cellule effettrici del sistema immunitario in base alle loro proprietà litiche. Inoltre mostra come terapie cellulari oggi in uso possano essere migliorate utilizzando questo approccio. Inventori: Gambari Roberto, Guerrieri Roberto. Proprietà: Gambari Roberto; Silicon Biosystem”. Viceversa, dalle notizie apparse sulla trimetil-angelicina, quest’ultima sembrerebbe cosa diversa dal miglustat, che peraltro dovrebbe essere in una fase di sperimentazione più avanzata, o no? Grazie mille.

Risposta

La materia brevettuale è talora un po' complicata. In questo caso si tratta di tre brevetti differenti, due dei quali sono rilevanti per la fibrosi cistica: quello relativo alla trimetilangelicina (4,6,4' trimetilangelicina, TMA) e quello relativo al miglustat (n-butil deossinoirimicina). La TMA e il Miglustat sono due sostanze diverse, entrambe con effetto anti-infiammatorio, osservato in modelli sperimentali in vitro e in vivo nel topo.



La TMA, che fa parte di una serie di analoghi chimici furocumarinici sintetizzati presso l'Università di Padova (F. Dall'Acqua, A. Guiotto, A Chilin), è stata caratterizzata per la sua attività biologica grazie ad una rete collaborativa tra il Laboratorio di Patologia Molecolare dell' Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona (G. Cabrini), le Università di Ferrara (G. Gambari) e Bari (V. Casavola) e l' Istituto Scientifico S. Raffaele di Milano (A. Bragonzi). Questa molecola riduce gli effetti indesiderati dell'infiammazione, causati principalmente dalla eccessiva secrezione della interleuchina 8 (IL-8), inibendo l'interazione tra il fattore di trascrizione nucleare NF-kB e il promotore del gene IL-8, indotta da Pseudomonas aeruginosa [Tamanini et al, 2011 ; Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 300:L380-L390]. Inoltre la TMA è un "potenziatore" poichè è stata dimostrata la sua capacità di potenziare la funzione di trasporto difettivo della proteina CFTR F508del. La TMA non risulta già farmaco in uso, tuttavia gli analoghi furocumarinici di TMA, quali gli psoraleni, sono stati estesamente studiati sia per le proprietà biologiche che per gli aspetti di sicurezza e quindi utilizzati da molto tempo in terapia umana per il trattamento di malattie infiammatorie croniche della cute. Alla luce di queste considerazioni, la TMA si presenta come una molecola di interesse per la fibrosi cistica per la potenzialità di molteplici effetti terapeutici.



Il Miglustat è un inibitore del metabolismo degli sfingolipidi, molecole complesse che svolgono un ruolo chiave in diversi processi e che è stato osservato essere coinvolte nel meccanismo alla base dell'infiammazione in fibrosi cistica. I risultati ottenuti grazie alla collaborazione tra il Laboratorio di Patologia Molecolare dell' Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona (MC Dechecchi), le Università di Ferrara (G. Gambari), Verona (G.Berton) e Poitiers in Francia (F. Becq) e l' Istituto Scientifico S. Raffaele di Milano (A. Bragonzi), indicano che il Miglustat è in grado di contenere la risposta infiammatoria polmonare in cellule primarie respiratorie di pazienti e nel topo [Dechecchi et al, 2011 ; Am J Respir Cell Mol Biol 45:825-33]. Inoltre il Miglustat è un "correttore" del difetto di maturazione della proteina CFTR [Dechecchi et al, 2008; J Cyst Fibros 6:555-565. Norez et al, 2006; FEBS Lett 580:2081-2086]. Quindi anche il Miglustat, che è già un farmaco approvato EMA ed FDA per il trattamento della malattia di Gaucher e di altre malattie da accumulo lisosomiale, potrebbe essere un farmaco interessante per i pazienti con fibrosi cistica.



N.d.R. Queste molecole sono oggetto di ricerca in progetti finanziati da Fondazione Ricerca FC