Il problema delle mutazioni CFTR con funzione minima nei nuovi trial con modulatori di CFTR

23 Febbraio 2018

autore

Gaia

Domanda

Buongiorno sono una ragazza con mutazioni F508 e G542X. Vi scrivo per avere delucidazioni in merito alla mia seconda mutazione (G542X). Ho visto che da metà 2018 partirà una sperimentazione che include i pazienti che presentano la mutazione F508 + una mutazione con funzione minima. Cercando sul vostro sito in una risposta data ad agosto 2017 avevate scritto che teoricamente le mutazioni stop, come appunto la mia, possono essere considerate con funzione minima, ma che si sarebbe saputo di più al congresso dello scorso novembre. La mia domanda è: cosa è emerso da quel congresso? É considerata ora la mia mutazione una mutazione con funzione minima e quindi in tal caso ho una speranza di essere inclusa nella sperimentazione che partirà con l’adeguato farmaco o è stata scartata? Grazie mille.

Risposta

Un elenco di mutazioni ritenute con funzione minima e incluse nei trial con i nuovi composti Vertex non è stato reso noto e su questo punto al Congresso Nordamericano 2017 non si è saputo niente di più. Le mutazioni con funzione minima sono state definite da Vertex (1) essere quelle che portano alla produzione di una proteina CFTR poco o nulla funzionante e comunque non rispondente al trattamento con il potenziatore ivacaftor e il correttore tezacaftor (VX-661). È una definizione estremamente generica, che sembra costruita in base a un’esigenza commerciale, per essere il più inclusiva possibile, piuttosto che su criteri scientifici. Perché le mutazioni che portano alla sintesi di una minima quantità di proteina CFTR sono molte, ma il meccanismo con cui producono questo effetto può essere molto diverso. Per esempio la mutazione G542X porta a una minima sintesi di CFTR perché agisce con meccanismo di stop, ovvero interruzione della sintesi della catena proteica (e in un punto abbastanza precoce). Anche la mutazione N1303K è mutazione con minima sintesi di CFTR, ma agisce con meccanismo molto diverso, chiamato missenso. E purtroppo non sappiamo se il meccanismo d’azione della mutazione sia stato considerato importante ai fini della definizione e dell’inclusione nei trial clinici in corso. Comunque, un recente comunicato Vertex (1) parla di risultati molto buoni dei correttori chiamati di seconda generazione VX-659 e VX-445, in combinazione con tezacaftor e ivacaftor, in soggetti con una copia di F508del e come seconda mutazione una con funzione minima (trial di fase II). Lo studio prosegue con un trial di fase III (2). Nel frattempo procedono anche gli studi che mirano a individuare farmaci in grado di intervenire sulle mutazioni stop tenendo conto del loro specifico meccanismo d’azione, così come faceva il farmaco Ataluren, purtroppo risultato non del tutto efficace (fu interrotto un trial clinico di fase III). 1) investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1055958, 01/02/2018 2) businesswire.com/news/home/20180221006297/en/, 21/02/2018