Alcune mutazioni del gene CFTR, chiamate mutazioni stop o mutazioni nonsenso, interrompono troppo presto la produzione della proteina CFTR. La cellula interpreta infatti la mutazione come un segnale che indica di fermarsi e produce così una proteina incompleta e non funzionante.

Questo può rappresentare un ostacolo per le terapie disponibili: i farmaci modulatori di CFTR, infatti, agiscono sulla proteina CFTR e, in presenza di alcune mutazioni stop, la quantità di proteina prodotta può essere troppo bassa perché questi farmaci possano esercitare il loro effetto.

Gli ACE-tRNA rappresentano una possibile strategia per superare questo ostacolo. Sono molecole di RNA modificate per aiutare la cellula a superare il segnale di stop prematuro e continuare a leggere le istruzioni del gene. In questo modo, la produzione della proteina può proseguire fino alla fine, permettendo di ottenere una CFTR completa e di recuperarne almeno in parte la funzione. Rispetto ad altri approcci che cercano di superare le mutazioni stop (come Ataluren o ELX-02), gli ACE-tRNA sono progettati per agire in modo particolarmente preciso. Studi di laboratorio e su modelli animali hanno già mostrato risultati promettenti, compreso il recupero della funzione di CFTR.

La sfida ora è capire come portare gli ACE-tRNA in modo efficace nelle cellule delle vie aeree, dove dovrebbero svolgere la loro funzione.

Per farlo, il progetto usa tre strumenti innovativi. I picovettori di DNA sono minuscoli “contenitori” di istruzioni: portano nelle cellule il messaggio necessario per produrre gli ACE-tRNA. I nanobody, piccoli frammenti di anticorpi, potrebbero invece aiutare a indirizzare i picovettori verso le cellule bersaglio del polmone, come una sorta di “navigatore” molecolare. Infine, il modello animale “Stop-Go-Glow” permette di visualizzare quando il segnale di stop viene superato con successo, offrendo ai ricercatori un modo per valutare dove e quanto efficacemente agisce il trattamento. I ricercatori verificheranno quindi se questa strategia riesce a raggiungere le cellule delle vie aeree e a superare le mutazioni stop. Gli esperimenti saranno condotti inizialmente nel modello “Stop-Go-Glow” e successivamente in un modello animale di fibrosi cistica con la mutazione stop G542X. Parallelamente, saranno studiati nuovi nanobody per rendere sempre più preciso il raggiungimento delle cellule polmonari.

Se i risultati saranno positivi, questa ricerca potrebbe contribuire allo sviluppo di una nuova strategia terapeutica per le persone con fibrosi cistica che presentano mutazioni stop. Inoltre, poiché lo stesso tipo di mutazione è responsabile di numerose malattie genetiche, la tecnologia degli ACE-tRNA potrebbe avere in futuro applicazioni anche in altre patologie.