La malattia FC determina gravi complicanze a carico di molto organi, fra cui polmoni, intestino, pancreas e fegato. L’ipotesi fondante di questo progetto è che l’enzima fosfoinositide-3-chinasi gamma (PI3Kγ) costituisca un regolatore chiave dei diversi tipi cellulari che contribuiscono all’insorgenza ed alla progressione della patologia (epiteli, muscoli, cellule infiammatorie). Pertanto, si intende valutare se l’inibizione di questo enzima rappresenti un valido approccio terapeutico nel trattamento della FC, efficace nel correggere il difetto primario della malattia, la disfunzione del canale CFTR, e nel limitare le manifestazioni cliniche associate, quali l’infiammazione e l’ostruzione delle vie aeree. A tale scopo, verranno analizzati i potenziali effetti terapeutici di un inibitore di PI3Kγ in modelli cellulari FC (biopsie rettali, cellule di muscoli lisci, cellule epiteliali primarie) e modelli animali FC. In particolare, si esaminerà la capacità di tale molecola di potenziare l’attività del canale CFTR mutato negli epiteli. Si esplorerà anche se lo stesso inibitore riduce efficacemente l’attivazione leucocitaria, limitando quindi l’infiammazione polmonare incontrollata che caratterizza i pazienti con FC. Infine, si intende valutare la capacità della molecola di funzionare come broncodilatatore e alleviare pertanto l’iperreattività bronchiale associata alla FC. L’ipotesi del progetto è che una singola molecola che agisca come inibitore di PI3Ky abbia vari effetti, fra cui principalmente quelli di agire sulla CFTR difettosa, sull’infiammazione polmonare e sulla broncocostrizione.