Tre mutazioni CFTR nello stesso soggetto

E’possibile anche avere tre mutazioni del gene CFTR: sono casi abbastanza rari, ma non rarissimi.

Succede quando nello stesso gene CFTR di uno stesso cromosoma 7 sono presenti non una ma due mutazioni; e quando l’altro gene CFTR dell’altro cromosoma 7 contiene un’altra mutazione (ricordiamo che i cromosomi sono sempre in coppia, uno derivato dal padre ed uno dalla madre, e che un gene su un cromosoma ha il suo corrispondente nello stesso punto sull’altro cromosoma). Quindi il malato possiede in tutto tre e non due mutazioni CFTR, come avviene abitualmente.

Nei casi finora conosciuti si è visto che le due mutazioni all’interno dello stesso gene interagiscono fra di loro e alla fine il loro effetto è legato al tipo di interazione che si determina. Le due mutazioni agiscono come un unico “complesso” (si parla infatti di “allele complesso”). A volte una delle due non è da sola una vera e propria mutazione, in grado di provocare effetti di malattia. Lo diventa però se è presente l’altra per cui, dopo aver identificato la prima, il laboratorio procede direttamente con la ricerca della seconda, ed è solo la presenza di entrambe che viene presa in considerazione.

Per esempio: I148T inizialmente era stata definita mutazione causa di malattia e come tale era stata inserita nel pannello di mutazioni per lo screening del portatore nella popolazione generale. In un secondo tempo si è visto che da sola non produce effetti: li produce invece se è accompagnata da un’altra mutazione all’interno dello stesso gene, la 3199del6. I sintomi che il complesso I148T-3199del6 produce sono “severi” riguardo al pancreas (insufficienza pancreatica). Mentre nel caso della mutazione R117H, si è visto che solo se accompagnata all’interno dello stesso gene da una particolare variante chiamata 5T, appartenente al gruppo dei PoliT (e in termini tecnici ai polimorfismi dell’introne 8:Tn) dà sintomi e segni di malattia, e che il complesso R117H -5T può essere considerato “lieve” riguardo al pancreas (sufficienza pancreatica).

Nel caso della triplice mutazione, l’altro gene CFTR presente sull’altro cromosoma 7 ha anch’esso una mutazione. Se la mutazione presente sul gene CFTR del secondo cromosoma 7 è di tipo “lieve”, essa dominerà con effetto “lieve” rispetto al complesso rappresentato dalle prime due, se è di tipo “severo” si comporterà come severa se il complesso del primo cromosoma è di tipo “severo” ma non avrà effetto “severo” se il complesso del primo cromosoma avrà una caratteristica “lieve”. Parliamo sempre di “lieve” e “severo” riferiti al funzionamento del pancreas e non alla malattia FC in generale. Quindi, per fare un esempio, un malato che ha un genotipo composto da una mutazione severa DF508 su di un cromosoma e il complesso R117H-5T sull’altro cromosoma (allele complesso con effetto lieve) può presentare una fibrosi cistica con sufficienza pancreatica.

Per quanto riguarda la possibilità di usare nella pratica clinica l’identificazione dei geni modificatori di CFTR, bisogna dire che è ancora presto. I geni modificatori sono ancora oggetto di molte e importanti ricerche, che daranno i loro frutti nei prossimi anni.