Ho due mutazioni CFTR uguali (2183AA->G). Sento tanto parlare di farmaci correttivi attuali o imminenti, ma su questa mutazione tutto tace. Come mai? Dobbiamo sentirci di serie B o per noi non ci sarà mai una ricerca? Grazie.
La mutazione 2183AA->G è una mutazione di tipo frameshift (scorrimento dello schema di lettura del messaggio genetico). Gli studi sul meccanismo d’azione ne hanno attribuito l’appartenenza alla classe I. Le mutazioni di questa classe hanno la caratteristica di alterare profondamente la sintesi della proteina, al punto che non viene prodotta affatto oppure ne viene prodotta una minima quantità che viene rapidamente degradata dai meccanismi di controllo di qualità della cellula. Questa potrebbe essere la ragione per cui la 2183AA->G non è stata ancora oggetto di studio con farmaci correttori, finora rivolti a una proteina CFTR difettosa ma quasi integra e prodotta in normale quantità (è il caso della più comune CFTR-F508del).
Probabilmente le novità non verranno da farmaci come i correttori, che sono specifici per un certo tipo di meccanismo mutazionale (i cosiddetti farmaci mutazione orientati). Piuttosto verranno da approcci terapeutici che prescindono dal meccanismo e quindi in teoria sono validi per tutte le mutazioni. Questi approcci non sono pochi, perché la necessità di poter intervenire in tutti i malati è ben presente a tutto il mondo della ricerca. Il motto dell’ultimo Congresso Nordamericano (Orlando, 2016) era “A Cure for All: Leaving No One Behind” (Una cura per tutti: nessuno deve essere lasciato indietro).
C’è l’approccio della terapia genica classica, che prevede l’inserimento di una copia normale del gene, somministrato per aerosol e trasportato da particelle lipidiche all’interno delle cellule bronchiali. È già stata sperimentato nel malato, con un trial di fase II, in oltre un centinaio di pazienti. I risultati hanno mostrato che è una terapia fattibile, anche se non in tempi immediati (1). Ora lo stesso gruppo di ricerca intende sperimentare se i vettori virali (Lentivirus) offrano dei vantaggi rispetto alle particelle lipidiche (2).
C’è molta attività di ricerca anche riguardo un approccio di terapia genica del tutto innovativo che, invece dell’inserimento di una copia normale di tutto il gene CFTR, prevede la correzione diretta della sequenza del DNA del gene mutato (3). Si basa sulla tecnica chiamata CRISPR/Cas9 e consiste nell’intervenire, con la guida di una molecola di RNA, sul tratto di DNA mutato del gene, rimuoverlo con uno specifico enzima (Cas9) e sostituirlo con la sequenza normale. Si tratta anche qui di individuare la modalità con cui trasferire all’organo malato (o all’intero organismo) la sequenza normale: vettori virali, non virali, cellule staminali. Al momento si hanno solo prove di principio, come quella del trattamento con risultati positivi di una malattia genetica, la tirosinemia I, in un modello animale; ma le ricerche stanno correndo molto.
È inoltre in corso un grande progetto di ricerca europeo di cui abbiamo appena dato notizia (4). L’idea è di utilizzare piccole molecole organiche, denominate anionofori, capaci di trasportare cloruro e bicarbonato attraverso le membrane cellulari, in modo da supplire alla deficienza della proteina CFTR difettosa. Dovrebbe essere una strategia che permette l’utilizzo di un singolo farmaco per correggere il difetto di base, indipendentemente dalla mutazione che colpisce la CFTR.
Infine, esistono studi su strategie che non intervengono sul gene o sulla proteina CFTR (quindi indipendenti dalle singole mutazioni CFTR), ma su un canale epiteliale diverso: il canale del sodio (canale ENaC). Nella fibrosi cistica questo canale è eccessivamente attivo e fa riassorbire più sodio rispetto al dovuto dall’esterno all’interno delle cellule bronchiali, lasciando povere di acqua le secrezioni, che diventano così più difficili da rimuovere. Si stanno quindi studiando degli inibitori di questo canale in grado di regolare l’assorbimento del sodio a livello bronchiale.
1) Terapia genica in FC: fattibile, anche se l’uso clinico non è vicino, 15/07/2015
2) Alton EW, Beekman JM, Boyd AC “Preparation for a first-in-man lentivirus trial in patients with cystic fibrosis” Thorax. 2017 Feb;72(2):137-147.
3) CRISPR/Cas9: un ulteriore passo verso la medicina di precisione in fibrosi cistica, 21/11/2016
4) Una strategia per la terapia della fibrosi cistica: gli anionofori, 17/01/2017
5) L’inibizione della via ENaC-proteasi migliora la funzione mucociliare nelle vie aeree con fibrosi cistica, 9/06/2016
