Calcolare la quota percentuale di proteina prodotta fino al punto in cui interviene la mutazione è un metodo purtroppo non molto utile (anche se in teoria non assurdo) per capire l'importanza della mutazione: ma purtroppo non funziona perché non possiamo pensare che ci sia un rapporto diretto fra la quantità di aminoacidi che vengono sintetizzati nella proteina CFTR (e quindi in sostanza la lunghezza della catena proteica) e la sua possibilità di funzionamento. Oltre alla lunghezza della catena proteica, importa come viene ripiegata e conformata, vale a dire assume la forma definitiva. Se l'arresto della sintesi avviene in un punto che è critico agli effetti della conformazione definitiva, il suo effetto non è lo stesso dell'arresto che avviene pochi aminoacidi più avanti ma non è determinante per la struttura. Per questo è così importante capire come è veramente fatta la proteina CFTR, che forma assume e che funzioni svolgono le parti che la compongono. La mutazione S1455X interrompe la sintesi della proteina in un frammento che è chiamato "C terminale" (incluso nella porzione di proteina chiamata NBD 2) e che comprende approssimativamente gli ultimi 60 aminoacidi di CFTR (1420-1480). Alcune prove di laboratorio su cellule epiteliali suggerirebbero che le mutazioni che intervengono in questo tratto, come la S1455X, non alterano in maniera importante il funzionamento di CFTR (1). E questo sarebbe in accordo con le manifestazioni lievi di malattia dei soggetti che hanno questa mutazione nel genotipo. La 4382delA è mutazione che interviene in una posizione vicinissima al C-terminale, ma comunque non all'interno del C terminale, inoltre è mutazione frameshift (comporta la perdita dell'aminoacido Alanina, con scorrimento della cornice di lettura e introduzione di un codone di stop della proteina 15 codoni più a valle) (2). Non sappiamo che cosa questo provochi sulla struttura e sul funzionamento della proteina CFTR e non abbiamo trovato dati sperimentali. Abbiamo invece trovato sul Database CFTR2 (3) notizie cliniche sulla 4382delA: riguardano 28 pazienti che hanno un'età media di 19 anni; se si prendono in considerazione quelli che hanno 4382delA combinata con una mutazione conosciuta per dare insufficienza pancreatica (come la G542X), il numero dei soggetti scende a 15. Circa la metà di questi è pancreas sufficiente, circa la metà ha Pseudomonas aeruginosa nell'escreato e, dei soggetti con età fra i dieci e i venti anni, circa la metà ha funzionalità respiratoria buona o brillante (FEV1 fra 70 e 103%), mentre fra quelli con più di venti anni la funzionalità respiratoria è molto variabile (FEV1 fra 40 e 100%). Nel complesso, una piccola casistica che non permette di dire cose sicure e che lascia intravvedere una notevole variabilità di andamento clinico nell'età adulta, sia a livello pancreatico che a livello polmonare. 1) Benharouga M, Sharma M et all "The role of the C Terminus and NA+/H+ Exchanger Regulatory Factor in the functional expression of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator in Nonpolarized Cells and Epithelia" The Journal of Biological Chemistry 2003;278:22079-89 2) genet.sickkids.on.ca/ 3) cftr2.org/