Sei in Home . Area ricercatori . I progetti di ricerca . FFC#9/2015 – Identificazione di bersagli molecolari per ridurre l’effetto collaterale dei potenziatori sulla stabilità in membrana della F508del-CFTR

FFC#9/2015
Identificazione di bersagli molecolari per ridurre l’effetto collaterale dei potenziatori sulla stabilità in membrana della F508del-CFTR

Identification of molecular targets to reduce the side effect of gating potentiators on the F508del-CFTR plasma membrane stability

Migliorare l’efficacia dei potenziatori sulla proteina CFTR-F508del mutata agendo sugli sfingolipidi della membrana cellulare sede di azione di CFTR.

Dati del Progetto

Responsabile
Anna Tamanini (Laboratorio di Patologia Molecolare, UOC Laboratorio Analisi sede di Borgo Trento, Dipartimento di Patologia e Diagnostica - Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona)
Categoria/e
Partner
Massimo Aureli (Dip. di Biotecnologia Medica e Medicina Traslazionale - Università di Milano)
Ricercatori coinvolti
11
Durata
2 anni
Finanziamento totale
50.000 €
Adozione raggiunta
50.000 €

Obiettivi

Oggi si sa che una quota di proteina CFTR-F508del, per effetto dei correttori, può raggiungere la membrana cellulare, ma in quella sede mostra un difetto di apertura e di stabilità. Quindi, un trattamento efficace deve basarsi sull’uso combinato di correttori e potenziatori. Vi sono dati che dimostrano come alcuni potenziatori, fra cui il VX-770, a lungo termine riducano l’espressione della proteina mutata riportata in membrana. E’ importante quindi capire i meccanismi molecolari che portano a questo effetto negativo, responsabile forse dei modesti risultati ottenuti sinora negli studi clinici con tale combinazione. L’ipotesi di questi ricercatori è che alcuni potenziatori alterino l’organizzazione dei lipidi che costituiscono la membrana cellulare, in particolare gli sfingolipidi (SLs), e modifichino lo stato di attività di due importanti proteine (NHERF1 ed ezrin). Queste alterazioni sarebbero la causa della ridotta stabilità di CFTR sulla membrana. Lo scopo principale del progetto è di identificare modulatori degli SLs efficaci nel ridurre l’effetto negativo dei potenziatori sulla funzione della CFTR.

Objectives

Even after rescue to the plasma membrane, F508delCFTR demonstrates defects in gating and residence time, thus a corrector – potentiator combination therapy to rescue F508delCFTR and increase protein function is presently recommended. Recently, two independent research groups demonstrated that long-term effects of some potentiators reduce the plasma membrane stability of corrected F508del CFTR protein. The researchers of this project deepened the question and observed that the potentiator VX-770 induces a reduction of both ezrin phosphorylation and a reorganization of membrane lipids in CF cells, suggesting a possible involvement of sphingolipids (SLs) on CFTR plasma membrane stability. Therefore they hypothized that some potentiators could alter the SL reorganization. The aim of the present project is to identify SL modulators effective to reduce the negative effect of gating potentiators on the CFTR function.

Chi ha adottato il progetto

Delegazione FFC di Milano - A bordo con Rachele
Delegazione FFC di Milano - A bordo con Rachele
€ 50.000