Sebbene la sindrome di Gilbert (SG) sia in generale una condizione clinica benigna, nelle persone con fibrosi cistica (FC) può avere particolare rilevanza clinica. In questi casi, infatti, è importante distinguere l’aumento di bilirubina legato alla SG da possibili manifestazioni di malattia epatica associata alla FC e dagli effetti sul fegato correlati ai farmaci. La SG influenza la capacità del fegato di coniugare la bilirubina (termine tecnico: glucuronidazione). La bilirubina è un pigmento della bile che deriva dalla degradazione dell’eme, componente dell’emoglobina dei globuli rossi responsabile del loro colore. Quando la bilirubina si trova nel sangue nella forma non coniugata (o indiretta) non viene eliminata correttamente dall’organismo e si accumula nel sangue.

A livello genetico, la SG è causata da mutazioni nella regione promotrice del gene UGT1A1 (UGT1A1 promoter), responsabile della produzione dell’enzima Uridildifosfato (UDP)-glucuronosiltransferasi (UGT), coinvolto proprio nella glucuronidazione della bilirubina. Queste mutazioni sono associate a una diminuita attività dell’enzima UGT e a un aumento della bilirubina indiretta, generalmente in presenza di valori normali delle transaminasi (come è possibile leggere in questo articolo scientifico).

È stato riportato che il 59,6% delle persone con FC sono portatori della mutazione UGT1A1 (è possibile approfondire qui). Questo assume importanza anche perché UGT1A1 promoter è un fattore di rischio per la calcolosi biliare in persone con FC.  Le persone con FC e calcolosi biliare hanno una probabilità significativamente più elevata di essere portatrici della mutazione della SG almeno su una delle due copie del gene e hanno più alti livelli di bilirubina indiretta (qui un altro articolo scientifico per approfondire).

Un altro meccanismo che porta all’aumento della bilirubina in persone con FC e SG in trattamento con Kaftrio è l’inibizione della captazione della bilirubina nel fegato mediata da specifici trasportatori (come riportato in questo articolo scientifico). Per questo motivo è stato raccomandato di prendere in considerazione la coesistenza della SG in casi di aumento della bilirubina indiretta, così da prevenire una ingiustificata sospensione del trattamento con Kaftrio.

In conclusione, la relazione tra SG e FC esiste e consente di spiegare anche la frequente associazione con la calcolosi biliare che si osserva nella FC. Il riconoscimento di questa relazione consente di evitare una ingiustificata sospensione di farmaci fondamentali come i modulatori di CFTR.