Le mutazioni di “splicing” o mutazioni di “montaggio” sono situate in porzioni non codificanti del gene (cioè non direttamente coinvolte nel percorso di assemblaggio di aminoacidi per la costruzione della proteina CFTR), dette “introni” (le porzioni codificanti invece sono chiamate “esoni”). Il meccanismo di “splicing” è quello per cui gli “esoni” vengono ritagliati e combinati a formare il cosiddetto “RNA messaggero”, che è appunto la sequenza dei segnali che consentono di reclutare i giusti aminoacidi per costruire quella determinata proteina. Le mutazioni di “splicing” turbano questo meccanismo e fanno si che non tutta la parte codificante del gene (gli esoni) venga trascritta sul RNA messaggero e pertanto che la proteina prodotta sia mancante di qualche pezzo e quindi inutile. In realtà, a seconda del tipo di mutazioni, può essere consentito che , accanto alla proteina difettosa, venga prodotta anche una quantità maggiore o minore di CFTR normale. Con la stessa mutazione, questa quantità può essere diversa da caso a caso ma anche da tessuto a tessuto, per opera di cosiddetti “fattori di splicing”. Di conseguenza, con queste mutazioni si possono avere forme diverse e di diversa gravità di FC. Mediamente in Italia queste mutazioni coprono circa il 7% dei cromosomi CF ma nel Veneto e Trentino Alto Adige hanno una frequenza complessiva di ben il 20%. Le due più frequenti sono “2183AA>G” e “1717-1G>A”.

E’ nato recentemente un grande interesse scientifico rivolto a scoprire modalità per rimodulare l’errato meccanismo di splicing nel caso di mutazioni di questo tipo. Il concetto che sta alla base di questi approcci è che lo “splicing” viene regolato appunto da “fattori di splicing”, che sono in realtà delle proteine deputate a orientare e sostenere questo processo, a loro volta prodotte per opera di geni specifici. Un gruppo collaborativo di Gerusalemme e di Bethesda-USA ha dimostrato che facendo produrre in esubero alcuni fattori di splicing, in cellule contenenti la mutazione splicing “3849+10kbC>T” si ottiene un aumento importante di produzione di CFTR normale, con ripristino sostanziale della sua funzione. Il gruppo ha trovato anche che il butirato sodico, noto per la sua capacità di aumentare la produzione (espressione) di fattori di splicing, è in grado di riprodurre lo stesso effetto terapeutico su questa mutazione. Su questa tematica sta lavorando con buoni risultati anche un gruppo di Padriciano-Trieste, diretto dal Dr Pagani, finanziato dalla Fondazione Ricerca FC.

Nissim-Rafinia, et al. Restoration of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator function by splicing modulation. EMBO reports 2004;5:1071-77