La 42ª Conferenza Europea in Fibrosi Cistica (FC), organizzata dall’European Cystic Fibrosis Society (ECFS) si è svolta a Liverpool dal 5 all’8 giugno. L’evento si è aperto con una cerimonia introduttiva in cui è stato ricordato che quest’anno si celebra il 30° anniversario dall’identificazione del gene CFTR, che fu pubblicata sulla prestigiosa rivista Science a settembre del 1989. Durante la cerimonia sono stati assegnati alcuni premi, tra cui l’ECFS Award al Professor Stuart Elborn (Belfast, UK) e il Gerd Döring Award alla Dottoressa Elvira Sondo (G. Gaslini, Genova, Italia). Tra le motivazioni espresse dalla European Cystic Fibrosis Society si legge che Elvira Sondo, ricercatrice nel gruppo di Nicoletta Pedemonte, si è occupata della proteina ligasi RNF5, la cui inibizione aumenta il recupero della proteina CFTR difettosa (progetto FFC#9/2017). Attraverso un approccio computazionale, Elvira Sondo ha scoperto che inh-02, una piccola molecola che inibisce RNF5, è in grado di potenziare il recupero della CFTR con mutazione F508del nelle cellule epiteliali bronchiali primarie da pazienti con FC.
La conferenza è proseguita i giorni successivi con moltissime sessioni parallele. Temi importanti sono stati: lo screening neonatale; la gestione dei centri FC in Europa; come affrontare la malattia che cambia; i bambini e gli adulti FC nell’era dei modulatori; infezione, infiammazione e nutrizione; l’importanza di indagare il genoma del batterio Pseudomonas aeruginosa; la terapia genica; i modulatori CFTR con gli ultimi risultati degli studi clinici, soprattutto studi di fase IV di verifica degli effetti dei farmaci nella vita reale.
Più in dettaglio, con l’avvento dei modulatori diventa indispensabile avere un protocollo standardizzato per lo screening neonatale, a cui poi far seguito con un corretto feedback da parte dei pazienti, specialmente i bambini, sull’andamento delle terapie. Sono in corso vari studi sugli effetti a lungo termine di Ivacaftor, il modulatore da più tempo in commercio e di cui si conosce ancora poco su eventuali effetti collaterali o avversi. Lo spostamento della curva dell’aspettativa di vita impone la conoscenza di tutti gli effetti delle nuove terapie, in tutte le tappe della vita, dall’infanzia all’adolescenza, all’età del giovane adulto e possibilmente anche alla vecchiaia. Si evidenzia la necessità di standardizzare gli approcci e uniformare il modo di raccogliere i dati, per ottenere informazioni interpretabili in modo adeguato. L’attenzione dei ricercatori è rivolta sia alle mutazioni frequenti, sia alle mutazioni più rare, nella direzione che spesso viene indicata con il nome di medicina personalizzata. A tal proposito è stata rinforzata la convinzione che sia possibile prevedere nel singolo malato l’efficacia o meno di nuove terapie del difetto di base tramite test su organoidi da biopsia rettale o su cellule epiteliali da brushing nasale: in sostanza, anche i soggetti con mutazioni non previamente testate negli studi clinici potrebbero avvalersi delle nuove terapie, a seguito di risultati di efficacia ottenuti da tali test ex vivo.
La fibrosi cistica è una malattia che colpisce vari organi, pertanto una particolare sessione è stata dedicata agli organi orfani di attenzione per quel che concerne gli effetti dei modulatori. Sotto i riflettori il tema della nutrizione, con lo scopo di comprendere se e quanto migliora la funzione pancreatica e intestinale con l’uso dei modulatori, nonché l’evoluzione del diabete conseguente al danno pancreatico. Inoltre, è stato sottolineato sia in questa sessione che nell’intervento iniziale di Stuart Elborn, come possa emergere nell’era dei modulatori la necessità di prestare attenzione ad aspetti neurologici e cognitivi eventualmente legati a tali trattamenti.
Riguardo alla ricerca di nuovi modulatori, l’agenda di farmaci in sperimentazione per la fibrosi cistica è molto ricca. Grande attenzione in questo momento viene rivolta alla tripla combinazione, VX-445 + Tezacaftor + Ivacaftor, di cui l’azienda Vertex ha appena rilasciato i risultati essenziali, di cui abbiamo già fatto una relazione su questo sito (1). Sono stati mostrati anche i risultati di altri studi clinici in corso su altri modulatori, sempre principalmente indirizzati alla mutazione F508del omozigote o eterozigote associata a una mutazione cosiddetta a funzione minima. Tuttavia, anche per altre classi di mutazioni, più difficili da trattare, come le mutazioni di classe I (mutazioni stop), sono in studio nuovi farmaci che sembrano essere promettenti, come ad esempio ELX-02, di cui sono stati dati i risultati di uno studio di fase 1 su soggetti sani. L’attenzione dei ricercatori continua a rivolgersi anche verso canali alternativi alla CFTR (canali del cloro calcio-attivati e canale del sodio) o eventuali terapie di supporto all’azione dei modulatori CFTR. Tra queste, meritano di essere segnalati i primi studi clinici con la combinazione di nuovo correttore + nuovo potenziatore + amplificatore, messa a punto dall’azienda Proteostasis: la novità sta nell’effetto dell’amplificatore di sintesi di CFTR (PTI-428), che mette a disposizione di correttore e potenziatore più quantità di proteina CFTR-F508del da correggere e portare alla membrana. Di interesse anche la proposta di utilizzare un farmaco antifungino, l’amfotericina B, come “protesi” di supporto alla CFTR difettosa: svolgerebbe funzione di canale extra membrana cellulare per il trasporto di bicarbonato, con effetto benefico sul fluido di superficie e sulla azione antibatterica. È risuonata ottimisticamente nel congresso la prospettiva che alla fine del 2020 vi potrebbero essere modulatori di CFTR disponibili per il 90% dei malati FC: questo perlomeno è l’obiettivo che appare sempre più realistico.
Sul piano delle terapie antinfettive contro batteri resistenti agli antibiotici vanno segnalate alcune prospettive interessanti, tra cui l’inalazione di ossido nitrico e di gallio, un metallo quest’ultimo che il batterio Pseudomonas, affamato di ferro, assume come esca al suo posto rimanendone vittima.
Un’altra domanda importante nell’era dei modulatori, sulla quale si era dibattuto anche al Congresso Nordamericano di Denver (2), è stata quella se si debba investire ancora intensamente sulle terapie sintomatiche, quelle che hanno comunque già cambiato radicalmente la storia naturale della malattia. Ad oggi sappiamo che: non tutte le mutazioni rispondono ai modulatori, i modulatori rallentano il declino della funzione respiratoria ma non la arrestano (almeno se assunti quando vi siano già complicanze irreversibili) né influiscono sensibilmente sui batteri colonizzanti le vie aere, mentre la risposta ai modulatori è diversa da caso a caso. Quindi, sì, saranno ancora necessarie terapie mirate a contenere i sintomi, per le quali è opportuno cercare nuove soluzioni (antibiotici di nuova concezione e antinfiammatori in particolare).
Infine si è anche fatto il punto sulla terapia di trasferimento genico, con l’impiego di nuovi vettori e l’aggregazione di nuove risorse industriali, accanto a quelle universitarie, mentre si sta aprendo il fronte del tutto innovativo degli interventi di modifica diretta del DNA (gene editing) o del suo derivato messaggero l’mRNA (RNA editing).
Ulteriori dettagli sono disponibili al sito web della Società Europea Fibrosi Cistica: www.ecfs.eu/liverpool2019.
1) Incoraggianti risultati dagli studi clinici di fase III con la tripla combinazione VX-445 + tezacaftor + ivacaftor
2) Nuove dal Congresso Nordamericano di Denver
