Con l'avvento negli ultimi anni di farmaci mirati a specifiche mutazioni, diventa sempre più importante chiarire nei dettagli quale sia l'effetto (o gli effetti) di una mutazione identificata nel DNA sul processo che porterà alla biosintesi della proteina CFTR. I passaggi che la CFTR deve superare nella cellula, dal gene fino alla proteina matura e funzionante, sono molteplici ed estremamente complessi ed è possibile che alcune mutazioni possano in realtà interferire a più livelli.



La prima considerazione da fare è inerente alla classificazione delle mutazioni/difetti della FC che, come tutte le classificazioni, rappresenta una semplificazione utile ma che non potrebbe considerare la reale complessità biologica di singole mutazioni. Questa classificazione tiene conto dell'effetto finale sulla proteina CFTR, e schematicamente si può dire che nella classe 1 la proteina CFTR non viene prodotta (come nella maggior parte delle mutazioni di stop o nei difetti di splicing gravi o nelle grandi delezioni del gene), nella classe 2 la proteina non supera il controllo nel citoplasma (il caso della deltaF508), nella classe III e IV la proteina è regolata male (G551D) o funziona in modo insufficiente, mentre nella classe V è presente una piccola quantità di proteina normale funzionante (come il caso della mutazione di splicing 2789+5G->A).



In realtà, come giustamente osservato nella prima domanda, la mutazione di splicing 2789+5G->A, agendo all'inizio del processo di biosintesi, potrebbe essere conivolta nella malattia a più livelli. Infatti il suo effetto principale è sullo "splicing", con la produzione di due molecole di RNA: una forma minore normale (circa il 15%) ed una forma preponderante aberrante (circa l' 85%). In questo senso la strategia terapeutica con le "pallottole molecolari" potrebbe rivelarsi ottimale per incrementare lo splicing normale agendo direttamente sul difetto di base. D'altro canto è interessante notare che la forma di RNA aberrante preponderante avrebbe conseguenze multiple sulla proteina, con l'inserimento, tra l'altro, di un codone di stop (che, come citato, sarebbe il D836X). In pratica, l'RNA aberrante potrebbe produrre una proteina CFTR tronca che in questo caso potrebbe beneficiare di strategie terapeutiche diverse che si basano su farmaci specifici per codoni di stop (come Ataluren) o eventualmente di farmaci che ne potenziano la attività (come Kalydeco).



Tuttavia, le evidenze che questa proteina tronca venga effettivamente prodotta a partire dall'RNA aberrante e che abbia una funzionalità ridotta sono ancora limitate e sono necessari ulteriori studi per capire se effettivamente sia possibile agire in modo alternativo o complementare su questi meccanismi. Tuttavia, da questo esempio risulta sempre più chiaro che una mutazione può operare a diversi livelli. Per poter sviluppare terapie sempre più mirate e/o utilizzare i nuovi farmaci già in sperimentazione saranno necessari studi sempre più approfonditi sull'effetto delle mutazioni sulla biosintesi della CFTR.



Al momento non sappiamo se qualche centro italiano parteciperà, e quando eventualmente, a qualcuno dei trial clinici con correttori e potenziatori che Vertex Pharmaceuticals sta programmando (nota redazionale).