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16 Novembre 2020

Nel genotipo CFTR di una persona con FC tra le due mutazioni in causa quella più mite ha la meglio (è “dominante”) nell’indurre le manifestazioni della malattia

Autore: Fiorella
Argomenti: Mutazioni CFTR
Domanda

Buonasera. Volevo sapere se è vero che tra le due mutazioni presenti in chi ha la fibrosi cistica, ha la meglio quella che ha un impatto minore. Mi spiego meglio, la mia bimba ha 2 mutazioni, la G542x che, se ho capito bene, appartiene alle mutazioni severe di grado 1, e la 4382delA, che è una mutazione di shift e agisce alla fine della catena e quindi si ha la perdita solo degli ultimi aminoacidi, mi sembra gli ultimi 60. Ora, vorrei sapere se c’è la possibilità che la 4382delA prevalga sulla G542x riducendo così la gravità della fibrosi e quindi la mia bimba possa avere meno sintomi gravi in futuro. Grazie mille.

Risposta

È vero, fra le due mutazioni del genotipo di chi ha la fibrosi cistica prevale l’effetto di quella più benigna. Attenzione! La benignità è intesa riguardo agli effetti sul pancreas, non si può dire lo stesso per quanto riguarda gli effetti sul polmone. La mutazione benigna permette che una certa quota di CFTR sia prodotta normalmente, la mutazione severa spesso fa produrre una CFTR molto scarsa e/o poco funzionante oppure non fa produrre proprio la proteina. Per digerire i cibi e non dover assumere estratti pancreatici per bocca, è sufficiente una parte pur limitata di tessuto pancreatico, assicurata appunto dalla quota di CFTR prodotta dalla mutazione benigna. Per il polmone le cose purtroppo sono molto più complesse, difficili da capire e da prevedere. Mentre il pancreas è un organo “chiuso” agli stimoli ambientali esterni, il polmone è aperto ed esposto alle complicanze dell’infiammazione/infezione da agenti patogeni, che determinano l’andamento della malattia insieme al tipo di mutazione CFTR in causa. Non si sa quale sia la quota di CFTR funzionante che a livello polmonare possa prevenire o rendere più benigni i sintomi. È comunque ragionevole pensare che sia più vantaggioso anche a livello polmonare avere una mutazione che produce proteina CFTR in parte funzionante piuttosto che avere due mutazioni che ne producono poca e mal funzionante. A supporto di questa considerazione, molti studi realizzati in passato nell’ambito del tema “correlazione genotipo-fenotipo”, vale a dire fra tipo di mutazioni e sintomi della malattia, hanno mostrato che i soggetti con pancreas funzionante hanno per lo più anche andamento polmonare più benigno: però con molte eccezioni.

Infine aggiungiamo osservazioni aggiornate per quanto riguarda la mutazione 4382delA, di cui abbiamo parlato in precedenti risposte (1). È definita dal database CFTR2.org mutazione “probabilmente” associata a normale funzionalità pancreatica; questa valutazione deriva dall’osservazione di 63 soggetti con questa mutazione, che hanno attualmente in media una trentina d’anni; hanno pancreas sufficiente in oltre la metà dei casi e quadro polmonare con caratteristiche variabili (2).

1) La funzionalità pancreatica che cambia nel tempo. Un caso problematico con genotipo F508del/438delA, 9/01/2020
2) cftr2.org

G. Borgo


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