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17 Ottobre 2018

Non ci sono evidenze che l’uso del Bronchitol (mannitolo per aerosol) possa favorire lo sviluppo dell’Aspergillus nelle vie aree dei pazienti con fibrosi cistica

Autore: Vittorio
Domanda

Buongiorno, in approfondimento al ruolo del metabolismo del mannitolo nella crescita dell’Aspergillus e in riferimento alla domanda Mannitolo e Aspergillus fumigatus, posto che non ci sono evidenze tali da sconsigliare l’uso del bronchitol in caso di aspergillosi, se non in presenza di broncoirrritabilità, ciò significa che sia totalmente da escludere una interazione tra il mannitolo inalato (bronchitol) e la crescita del fungo? In base ad alcuni studi, gli enzimi del metabolismo del mannitolo favoriscono comunque la crescita e la resistenza del fungo ai trattamenti (rif. https://books.google.it/books?id=nFkxwiWXhL0C&pg=PT69&lpg=PT69&dq=mannitol+aspergillus&source=bl&ots=NFgGrRxgc1&sig=63EriT2bTxnNvMn5jYLMaV4otY&hl=it&sa=X&ved=2ahUKEwiQteaUx9_dAhXO2qQKHXtfBnsQ6AEwBXoECAAQAQ#v=onepage&q=mannitol%20aspergillus&f=false); inoltre la presenza di zuccheri nel sangue anche favorisce la crescita dello stesso.
Capisco che sarebbero solo ragionamenti empirici, ma il fatto che non ci siano evidenze dell’interazione tra mannitolo inalato e Aspergillus vuol dire che non ci sono evidenze nemmeno del contrario? Il fatto di somministrare mannitolo non vuol dire creare un terreno più predisposto/fertile alla crescita del fungo e quindi sarebbe opportuno individuare strategie terapeutiche più idonee? I meccanismi citati nello studio riportato sono legati alla presenza di mannitolo (esterno) e zuccheri nel sangue? Grazie, cordiali saluti.

Risposta

Il quesito posto dal lettore riguardo la possibile interazione tra il mannitolo somministrato attraverso il Bronchitol aerosol e la crescita di un eventuale Aspergillus nelle vie aeree di un paziente con fibrosi cistica è sicuramente giustificato e interessante. Temo però che la risposta possa essere deludente, poiché le evidenze scientifiche rispetto a questo argomento sono molto scarse. Sappiamo bene (sia noi addetti ai lavori sia i pazienti) che la fluidificazione del muco e la detersione delle vie aeree in fibrosi cistica è un punto cardine per la prevenzione di colonizzazioni e infezioni del tratto respiratorio. Il Bronchitol, autorizzato per l’uso in fibrosi cistica, è un farmaco orfano, la cui sostanza attiva, il mannitolo, è un poliolo utilizzato estensivamente come agente osmotico, ovvero agente che favorisce il passaggio di acqua dai tessuti attraverso le membrane cellulari (osmosi). Per capire meglio la sua azione, possiamo citare l’esempio della terapia dell’edema cerebrale in cui il mannitolo è utilizzato per ridurre l’accumulo di liquidi che si ha in tale condizione. Nel tratto respiratorio non si conosce perfettamente il suo meccanismo di azione ma sicuramente favorisce il passaggio di acqua all’esterno dei tessuti delle vie aeree verso il lume, fluidificando il muco presente, rendendolo meno viscoso e più facilmente eliminabile.

Come riportato dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA), sono stati effettuati studi in cui si è osservato un miglioramento del FEV1% (aggiustato per età, sesso e altezza) di circa il 2-3% in pazienti che hanno utilizzato Bronchitol 400mg due volte al giorno per un periodo di 26 settimane. Il mannitolo per inalazione (Bronchitol) ha ricevuto nel 2012 dall’EMA l’autorizzazione per l’utilizzo in pazienti adulti con FC, in associazione alle migliori terapie standard, in quanto i benefici che si possono avere dal suo utilizzo supera i potenziali rischi che potrebbero derivare dalla sua somministrazione. L’EMA ha anche divulgato la raccomandazione di effettuare studi post marketing per determinarne la sicurezza nell’uso prolungato. A tal riguardo, molto recentemente, è stato pubblicato un lavoro (1) che raccoglie i dati del quinquennio 2012-2017, in cui il dott. Carr e colleghi dimostrano che non ci sono differenze nella presentazione di nuove infezioni nei pazienti che utilizzano il Bronchitol rispetto ai pazienti che non sono esposti a questo farmaco. In particolare, il tasso di incidenza (calcolato per 100 pazienti/anno) di nuove infezioni da Aspergillus nei pazienti che utilizzavano il Bronchitol è stato di 6.9 rispetto a 4.8 di coloro che non hanno mai fatto uso del farmaco. Nonostante questa differenza possa indurre i non addetti ai lavori a pensare che il Bronchitol influenzi positivamente la crescita di Aspergillus, in realtà non c’è una differenza statisticamente significativa. Pertanto, gli autori concludono che non ci sono evidenze di aumentato rischio di nuove infezioni da Aspergillus o di un più rapido declino delle condizioni cliniche in pazienti già colonizzati, e che ad oggi i benefici di fluidificazione del muco e detersione delle vie aeree che si ottengono con l’utilizzo del Bronchitol giustificano ampiamente l’utilizzo del farmaco nei pazienti adulti con fibrosi cistica.

Tuttavia, il lettore pone un’altra domanda ancora più specifica e pertinente e riguarda l’uso che il fungo Aspergillus possa fare del mannitolo a disposizione. Il riferimento bibliografico citato rimanda, in particolare, a uno studio sul metabolismo del mannitolo nell’Aspergillus fumigatus. Negli anni, sono stati condotti numerosi studi su questo argomento, la maggior parte dei quali indagano le vie biochimiche interne ai funghi che portano alla produzione del mannitolo. Il mannitolo è un alcool-zucchero e l’Aspergillus, così come molti altri funghi e piante, è in grado di produrre mannitolo a partire dal fruttosio-6-fosfato e dai suoi precursori, incluso il glucosio. Addirittura, in modelli sperimentali, la produzione di mannitolo da parte di Aspergillus ha raggiunto concentrazioni tali da permetterne il dosaggio nel siero dell’ospite infettato (2). Sebbene un vecchissimo studio degli anni ’60 (3) dimostrò che in vitro la presenza di carbonio contenuto negli alcool-zuccheri come il mannitolo potesse favorire la sporulazione di Aspergillus flavus, occorre considerare che in vivo, nel tratto respiratorio del paziente con fibrosi cistica, la crescita dell’Aspergillus può essere influenzata da numerosissimi altri fattori che potrebbero avere un ruolo più determinante, tra cui il sistema di difesa dell’ospite e l’ambiente polmonare.

È vero, comunque, che l’EMA nel 2012 riportò una nota in relazione al ruolo del mannitolo come un possibile substrato di crescita microbiologica in un contesto di utilizzo per i pazienti con fibrosi cistica. L’EMA raccomandava studi appropriati per stabilire la sopravvivenza e la conta di microrganismi che potessero replicarsi nel mannitolo residuo dell’inalatore, al fine di valutare il potenziale rischio che microrganismi come Burkholderia spp. e Aspergillus spp. potessero essere trasmessi ai pazienti attraverso l’uso di inalatori contaminati. Tuttavia, il bilancio tra i benefici e i rischi risultò nettamente a favore dei benefici, con la conseguente commercializzazione del farmaco.

In conclusione, possiamo affermare che, allo stato attuale delle conoscenze, non ci sono sostanziali evidenze che dimostrino che il mannitolo somministrato via aerosol possa essere utilizzato dall’Aspergillus e che conseguentemente l’uso del Bronchitol possa favorire lo sviluppo dell’Aspergillus nelle vie aree dei pazienti con fibrosi cistica.

1) Carr S.B. et al. Five-year post-authorisation safety study of inhaled mannitol in the UK. Pediatric Pulmonology, 2018:53, Supplement 2
2) Wong B. et al. Increased amounts of the Aspergillus metabolite D-mannitol in tissue and serum of rats with experimental aspergillosis. Journal of Infectious Diseases, 1989 160:1, 95-103
3) Grover, R. K. The effect of amino acids on growth and sporulation of Aspergillus flavus and their carry-over for subsequent spore germination. New Phytologist, 1964: 63, 12-20

Dott. Ersilia Fiscarelli e Dott. Anna Lisa Montemari (Dipartimento Laboratori; UOS Microbiologia della Fibrosi Cistica; Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma)


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