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5 Novembre 2018

Il problema dei batteri multiresistenti agli antibiotici (Ps. aeruginosa in particolare): Cefiderocol e altre prospettive

Autore: Paolo
Argomenti: Antibiotici
Domanda

Volevo chiedervi se il nuovo antibiotico Cefiderocol, di cui si è letto recentemente sulla stampa, possa rappresentare in un futuro prossimo un valido strumento per la lotta e l’eradicazione dello Pseudomonas aeruginosa e quindi un’importante terapia per limitare i danni prodotti nel tempo da questo batterio, migliorando sensibilmente la prognosi della malattia FC. Grazie.

Risposta

Contro Pseudomonas aeruginosa e altri batteri Gram-negativi si sta affacciando una nuova cefalosporina, il cefiderocol, somministrabile per via parenterale. Si tratta di un antibiotico accoppiato con un agente sideroforo (1, 2), avente cioè la capacità di legare il ferro ionico, elemento vitale per Ps. aeruginosa. Il sideroforo, trovando il batterio avido di ferro, consente alla cefalosporina di entrare massivamente nella cellula batterica esercitandovi la sua azione di killing. Vi sono promettenti studi in vitro (3, 4) e anche uno studio clinico di fase 1 in soggetti sani, che ne ha testato una buona tollerabilità (5). Ad oggi non conosciamo studi condotti con cefiderocol in campo FC. Certamente si tratta di un antibiotico che meriterà di essere tenuto d’occhio prossimamente, perché sembrerebbe avere attività contro ceppi multiresistenti agli antibiotici più in uso.

Cogliamo l’occasione di questa domanda perché permette di fare un sommario punto sulla ricerca di agenti antinfettivi in grado di superare la multiresistenza di alcuni batteri (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp e altri batteri gram-negativi in particolare), verso gli antibiotici attualmente in uso. Il problema della multiresistenza è legato all’ampio impiego degli antibiotici, che induce una selezione (pressione selettiva) di ceppi resistenti (meccanismo di adattamento genetico). Diversi sono i meccanismi che causano la resistenza agli antibiotici, ma quello più considerato per lo sviluppo di sistemi antiresistenza è legato alle beta-lattamasi. Si tratta di enzimi, liberati dai batteri che hanno acquisito resistenza, per degradare (idrolizzare) gli antibiotici della larghissima famiglia dei betalattamici, tutti in vario modo discendenti dal betalattamico capostipite, la penicillina. Si è così ricorso a composti attivi con meccanismo di inibizione delle betalattamasi. La classica combinazione di antibiotico più inibitore di beta-lattamasi è quella di amoxicillina + acido clavulanico (es. augmentin), mentre contro Ps. aeruginosa, anche in FC, è ben nota la combinazione piperacillina/tazobactam. Vi sono parecchi trial clinici che hanno testato alcune nuove combinazioni, con più o meno soddisfacenti risultati, ma esse riguardano finora quasi esclusivamente infezioni renali o intraddominali e non respiratorie (6).

Per i batteri che più interessano l’infezione polmonare FC, come Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter baumannii, occorre far riferimento a diversi tentativi di combinazione di antibiotici di tradizionale impiego con vari inibitori di beta-lattamasi (6). Tra questi, la combinazione attualmente più promettente sembra quella di ceftazidime con l’inibitore avibactam, di cui si hanno anche le prime positive valutazioni di sensibilità in vitro su ceppi di Ps aeruginosa da sputo di pazienti FC (7), mentre una nuova combinazione, ceftolozane/tazobactam, con potente attività in vitro su Ps. aeruginosa, ha pure ricevuto i primi saggi in vitro su sputo FC, con dati meritevoli di considerazione (8). Ma finora nessuno studio clinico ci è dato conoscere in FC.

Ci sentiamo di aggiungere che la strada per controllare i ceppi di Ps. aeruginosa multiresistente passa anche attraverso i cosiddetti peptidi antimicrobici, antibiotici costituiti da corti frammenti proteici ispirati o derivati da sostanze antibatteriche naturali, presenti nelle difese di prima linea di molti animali, umani compresi, di cui si sta verificando in particolare la capacità di prevenire o distruggere il biofilm, una barriera che Pseudomonas si costruisce per aderire agli epiteli e difendersi contro gli antibiotici. In questa linea, la Fondazione Ricerca FC si sta cimentando sostenendo parecchi progetti, con risultati significativi (9). Un’altra via su cui la Fondazione è impegnata è quella dei batteriofagi, speciali virus, innocui per l’uomo ma con specifica aggressività verso determinati batteri, compreso Ps. aeruginosa (10, 11). C’è ancora della strada da fare, ma peptidi antimicrobici e batteriofagi hanno aperto nuove possibilità terapeutiche in ambito FC, che meritano verifiche e sviluppo.

1) Ito A, Nishikawa T, Matsumoto S, et Al. Siderophore Cephalosporin Cefiderocol Utilizes Ferric Iron Transporter Systems for Antibacterial Activity against Pseudomonas aeruginosa. Antimicr Agents Chemother. Dec. 2016 Volume 60 Number 12.
2) Choi JJ, McCarthy MW, et Al. Cefiderocol: a novel siderophore cephalosporin. Expert Opin Investig Drugs. 2018 Feb;27(2):193-197. doi: 10.1080/13543784.2018.1426745. Epub 2018 Jan 24.
3) Aoki T, Yoshizawa H, Yamawaki K, et Al. Cefiderocol (S-649266), A new siderophore cephalosporin exhibiting potent activities against Pseudomonas aeruginosa and other gram-negative pathogens including multi-drug resistant bacteria: Structure activity relationship. Eur J Med Chem. 2018 Jul 15;155:847-868. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.06.014. Epub 2018 Jun 8.
4) Hsueh SC, Lee YJ, Huang YT, et Al. In vitro activities of cefiderocol, ceftolozane/tazobactam, ceftazidime/avibactam and other comparative drugs against imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia, all associated with bloodstream infections in Taiwan. J Antimicrob Chemother. 2018 Oct 23. doi: 10.1093/jac/dky425.
5) Saisho Y, Katsube T, White S, et Al. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Cefiderocol, a Novel Siderophore Cephalosporin for Gram-Negative Bacteria, in Healthy Subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Feb 23;62(3). pii: e02163-17. doi: 10.1128/AAC.02163-17. Print 2018 Mar.
6) Wright H, Bonomo RA, Paterson DL. New agents for the treatment of infections with Gram-negative bacteria: restoring the miracle or false dawn? Clin Microbiol Infect. 2017 Oct;23(10):704-712. doi: 10.1016/j.cmi.2017.09.001. Epub 2017 Sep 8.
7) Atkin SD, Abid S, Foster M,et Al. Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa from sputum of patients with cystic fibrosis demonstrates a high rate of susceptibility to ceftazidime-avibactam. Infect Drug Resist. 2018 Sep 17;11:1499-1510. doi: 10.2147/IDR.S173804. eCollection 2018.
8) Gramegna A, Millar BC, Blasi F, et Al. In vitro antimicrobial activity of ceftolozane/tazobactam against Pseudomonas aeruginosa and other non-fermenting Gram-negative bacteria in adults with cystic fibrosis. J Glob Antimicrob Resist. 2018 Sep;14:224-227. doi: 10.1016/j.jgar.2018.03.002. Epub 2018 Mar 17.
9) Casciaro B, Loffredo MR, Luca V, Verrusio W, Cacciafesta M, Mangoni ML. Esculentin-1a Derived Antipseudomonal Peptides: Limited Induction of Resistance and Synergy with Aztreonam. Protein Pept Lett. 2018 Oct 31. doi: 10.2174/0929866525666181101104649.
10) Forti F, Roach DR, Cafora M, Pasini ME, Horner DS, Fiscarelli EV, Rossitto M, Cariani L, Briani F, Debarbieux L, Ghisotti D. Design of a Broad-Range Bacteriophage Cocktail That Reduces Pseudomonas aeruginosa Biofilms and Treats Acute Infections in Two Animal Models. Antimicrob Agents Chemother. 2018 May 25;62(6). pii: e02573-17. doi: 10.1128/AAC.02573-17. Print 2018 Jun.
11) Rossitto M, Fiscarelli EV, Rosati P. Challenges and Promises for Planning Future Clinical Research Into Bacteriophage Therapy Against Pseudomonas aeruginosa in Cystic Fibrosis. An Argumentative Review. Front Microbiol. 2018 May 4;9:775. doi: 10.3389/fmicb.2018.00775. eCollection 2018.

G. M.


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