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11 Gennaio 2021

Secondo le regole di FDA ampliamento del numero di mutazioni CFTR trattabili negli USA con Kalydeco, Symdeko e Kaftrio

Autore: Sergio
Argomenti: Nuove terapie
Domanda

Salve, ho letto che la FDA il 21 dicembre ha approvato l’estensione d’uso di Trikafta/Kaftrio, includendo ulteriori 177 mutazioni. L’estensione è stata approvata anche per Symdeko e Kalydeco. È auspicabile che Vertex richieda l’estensione anche all’EMA? Con quali tempistiche?
La mia considerazione nasce anche in virtù di un’eventuale terapia per la mia compagna che possiede le mutazioni G85E/2789+5G>A del CFTR. Grazie mille per il riscontro.

Risposta

La notizia è stata data attraverso un comunicato dell’azienda Vertex (1) ed è in corso un dibattito tra ricercatori e medici esperti di fibrosi cistica sul significato delle informazioni riportate, in attesa di indispensabili dettagli scientifici a supporto.

L’estensione del pannello d’informazioni trattabili non riguarda solo Trikafta/Kaftrio, ma anche Symdeko e Kalydeco. Attenzione: ogni farmaco ha una propria lista di mutazioni aggiuntive: 97 aggiunte per Kalydeco, 154 per Symkevi, 177 per Trikafta. Molte mutazioni di ogni lista sono le stesse, altre sono diverse e specifiche del singolo farmaco. Ogni lista si può trovare nel foglietto informativo del farmaco (2, 3, 4).

Le mutazioni aggiunte nella lista dei tre farmaci sono mutazioni per lo più rare negli USA, meno rare in Italia (ma comunque a bassa frequenza anche da noi); il meccanismo con cui agiscono le farebbe inserire per lo più nel gruppo delle mutazioni con funzione residua o con difetto di gating. Mancano le mutazioni di tipo stop. Per molte mutazioni, data la loro rarità, è un meccanismo abbastanza sconosciuto, probabilmente in molti casi “misto”, vale a dire con presenza di più difetti funzionali associati.

Ci sono due osservazioni importanti che sono alla base del nostro atteggiamento prudenziale nel considerare le liste delle mutazioni aggiuntive, in particolare quelle aggiuntive per Symdeko e Trikafta.

Il primo è che queste mutazioni sono considerate trattabili perché il farmaco è stato saggiato in laboratorio (e solo in laboratorio), su un modello cellulare particolare (Fisher Rat Thyroid), ed è stato considerato efficace se determina un certo incremento del trasporto di cloro (superiore al 10% del valore di partenza).Viene detto che questo incremento è “ragionevolmente predittivo di efficacia clinica, peraltro non correlabile con l’entità della risposta sul modello cellulare”. Ci sembra che questo lasci aperti molti interrogativi: senza entrare nel merito specifico del modello cellulare e della soglia di risposta scelta per predire l’efficacia clinica, sottolineiamo che manca la conferma in vivo nei malati, quella che di solito viene ottenuta attraverso trial clinico.

Il secondo punto è che, in base al comunicato, viene a cadere il presupposto finora condiviso a livello scientifico che queste mutazioni, per essere considerate trattabili, debbano essere in accompagnamento alla mutazione F508del, dal momento che Symdeko e in Trikafta contengono composti “correttori” indirizzati al trattamento di F508del o di mutazioni con meccanismo simile; e contengono poi insieme il “potenziatore” che andrebbe ad agire su mutazioni con meccanismo gating o con funzione residua; e l’efficacia clinica sarebbe dovuta proprio alla combinazione delle azioni di entrambi i composti, ciascuno sulla sua mutazione-target. Ora invece Symdeko e Trikafta sono considerati indicati anche se nel genotipo è presente una singola delle mutazioni presenti nella lista, a prescindere dalla presenza come seconda mutazione di F508del. La seconda mutazione può essere una qualsiasi, con qualsiasi difetto.

In base a quest’assunto il genotipo G85E/2789+5G>A presente nella domanda sarebbe trattabile o con Symdeko (nella lista di Symdeko è compresa la mutazione 2789+5G>A) o con Trikafta (nella lista Trikafta è compresa la mutazione G85E). Il fatto importante è che sarebbe poi il malato che sperimenta singolarmente se il farmaco è efficace, dopo aver parlato con il suo medico e verificata la rimborsabilità del prodotto da parte della sua assicurazione: così suggerisce una app (dispositivo web facilitante il servizio) presente sul sito Vertex (5).

Sembra abbastanza evidente che quest’impostazione difficilmente potrebbe essere calata nella realtà del Sistema Sanitario Nazionale Italiano, sistema pubblico in cui AIFA ha impostazione lontana dall’empirismo americano. E prima ancora di parlare di AIFA, dobbiamo dire che in Europa le posizioni di EMA e FDA stanno divergendo in maniera consistente: ci sembra molto improbabile che EMA, che finora ha tenuto fermo il principio che un farmaco è prescrivibile quando ha dimostrato efficacia e sicurezza nei malati attraverso la prova della sperimentazione clinica, accetti la prova solo in vitro ritenuta sufficiente da FDA. Per questo allo stato delle informazioni attuali, diciamo che esse rappresentano un tassello in più sulla strada della trattabilità del maggior numero possibile di mutazioni CFTR, e possiamo interpretarlo come un buon segnale, ma ci sembra necessario capirne di più. Appena possibile forniremo nuove informazioni.

1) investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-fda-approvals-trikaftar, 21/12/2020
2) pi.vrtx.com/files/uspi_ivacaftor.pdf
3) pi.vrtx.com/files/uspi_tezacaftor_ivacaftor.pdf
4) pi.vrtx.com/files/uspi_elexacaftor_tezacaftor_ivacaftor.pdf
5) vertexgps.com

G. Borgo


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