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16 Novembre 2020

Varianti del gene CFTR che fanno discutere: ancora a proposito di S1235R

Autore: Stefania
Domanda

Buongiorno. sono mamma di una neonata di 1 mese e 10 giorni. Durante la gravidanza, tramite esami di primo e secondo livello, abbiamo scoperto che mio marito è portatore sano di mutazione CFTR (F508del), mentre io sono portatrice della variante c.3705T>G (S1235R). Una volta nata la bambina, abbiamo proceduto a fare l’analisi genetica dalla quale, purtroppo, risulta essere portatrice di entrambe. Riporto gli esiti degli esami svolti finora: tripsina immunoreattiva (esame neonatale): 19 ng/ml (negativo), lattasi meconiale <1 UL (v.n. <1 UL). Test del sudore (effettuato presso il centro FC di Verona): prima determinazione: quantità 155 mg, Cl 27 mmol/L (v.n. <30 mmol/L in età inferiore ai 6 mesi), Na+ 13 mmol/L; seconda determinazione: quantità 190.2 mg, Cl- 23 mmol/L (v.n. <30 mmol/L in età inferiore ai 6 mesi), Na+ 11 mmol/L. Considerando questi dati, pongo le seguenti domande:
– la bimba presenta leggero raffreddore sin da quando l’ho portata a casa. Può essere questo legato a questa situazione?
– la bimba non ha una crescita importante (tra i 100g e i 150g a settimana) nonostante presenti feci normali e abbia alvo regolare. Piuttosto, è una bimba che tende a dormire tanto. Può esserci una relazione con questo?
– cosa ne pensate del livello di sudore riscontrato nella bambina essendo vicino al Borderline?
– il fatto che il sodio sia a valori più bassi del cloro cosa indica?
– Il quadro potrebbe cambiare nel tempo e, se si, dopo quanti anni si stabilizza?
– uno studio del 2011 di Celine Renee (www.researchgate.net/publication/45695198_pSer1235Arg_should_no_longer_be_considered_as_a_Cystic_Fibrosis_mutation_results_from_a_large_collaborative_study) suggerisce che i casi di abbinamento delle ns. mutazioni diano sintomi solo se in presenza di allele complesso su S1235R. Ha senso fare un terzo livello?

– ha senso eseguire gli esami Elastasi fecale e test Potenziali Nasali?

-tra qualche settimana dovremmo procedere con i vaccini. Qualche vaccino in particolare più influire sul funzionamento del canale CFTR? Potete capire come tutte queste incertezze possano influire nel nostro stato d’animo di neo genitori. Vi ringrazio anticipatamente.

Risposta

Rispondiamo a questa domanda cercando di focalizzare l’interesse su alcune considerazioni che possono essere di utilità generale, ma invitando nello stesso tempo la mamma a prendere contatti con i medici del centro di riferimento. È importante anche in queste prime fasi avviare un rapporto con loro, che possono rappresentare un appoggio ad una situazione di incertezza, comprensibilmente molto pesante. All’occorrenza, questi medici possono intervenire direttamente o mettersi in contatto con il pediatra che seguirà la bambina a casa, nel rispetto delle misure anti-Covid. Le risposte di questo sito non hanno lo scopo di fornire consulenze personali e non sono in alcun modo sostitutive delle funzioni di questi sanitari.

Di utilità generale possono essere le informazioni circa S1235R (già date in precedenti risposte):  l’archivio genetico-clinico CFTR2.org (1) la definisce una variante del gene (quindi priva di sicuri effetti patogeni), non una vera mutazione, che ha invece per definizione sempre effetti patogeni. E dice specificamente: “La variante S1235R non causa la fibrosi cistica anche quando fosse combinata con la presenza sull’altro cromosoma 7 (si dice “in trans”) di una mutazione del gene causante FC. Sono stati raccolti ad oggi nel database 107 pazienti con questa variante. In base alle informazioni cliniche, alle prove di laboratorio e alle indagini in gruppi di soggetti sani che hanno questa variante, le conclusioni orientano a ritenere che la maggior parte degli individui che hanno la variante S1235R, anche se combinata con una mutazione che causa FC sull’altro cromosoma della coppia n. 7, sono sani. Un piccolo numero fra questi può sviluppare modesti sintomi o può essere diagnosticato affetto da patologia correlata al gene CFTR (CFTR-Related Disease), ma i sintomi non sono quelli della malattia FC classica”

Queste osservazioni sono concordi quindi con l’interessante pubblicazione scientifica citata (2), in cui sono stati studiati soggetti sani, soggetti affetti da FC e da patologia correlata al gene CFTR. Viene descritto come S1235R da sola non risulta patogena, mentre può dare conseguenze cliniche (sindrome CFTR-correlata, meno frequentemente fibrosi cistica) quando è accompagnata “in cis”, cioè sullo stesso cromosoma, da altra mutazione o da varianti del complesso poliT-TGm, e inoltre da una vera mutazione del gene CFTR sull’altro cromosoma (“in trans”). Quindi, qualora non fosse stato fatto (ma forse è già stato fatto e bisogna chiederlo ai medici del centro di riferimento, che in questo caso hanno al loro interno esperti genetisti), ci sembrerebbe opportuno un’indagine genetica di terzo livello con sequenziamento dell’intero gene. Ma il problema è complesso e va discusso direttamente con il genetista.

Per quanto riguarda i valori del test del sudore possiamo solo confermare che rientrano nella norma, anche se il cloro si avvicina alla soglia dei valori borderline; non ci sembra abbia particolare significato lo scostamento del valore del sodio rispetto al cloro (ancora in un range normale). Il test andrà ripetuto fra qualche tempo (chiedere ai medici del centro che cosa prevede il protocollo adottato) e il suo andamento sarà forse utile a fare qualche previsione. Se la crescita non fosse soddisfacente sarebbe importante la determinazione dell’elastasi fecale; va comunque chiarito che cosa sia il “leggero raffreddore”, nel dubbio che possa essere questo in gioco. Il test dei potenziali nasali si può eseguire solo in bambini collaboranti e non in bambini così piccoli. Non ci risulta/non conosciamo studi che indichino qualche effetto dei vaccini sulla proteina CFTR.

1) cftr2.org
2) Renè C, Paulette D, Girodon E et al “ p.Ser1235Arg should no longer be considered as a cystic fibrosis mutation: results from a large collaborative study”  Eur J Hum Genet. 2011 Jan;19(1):36-42.

G. Borgo


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