La domanda posta ci consente di raccontare la storia di un filone di ricerca mirato a sviluppare nuove terapie per le mutazioni stop. Le mutazioni stop introducono un segnale di arresto della sintesi della proteina, determinando quindi la produzione di una proteina tronca (più o meno lunga a seconda di dove è localizzata la mutazione che inserisce il segnale di stop). La ricerca su nuovi approcci terapeutici per correggere il difetto di base causato dalle mutazioni stop ha investito molto tempo e risorse sullo sviluppo di piccole molecole farmaco-simili aventi attività readthrough, che consente al sistema cellulare responsabile della sintesi proteica di superare lo stop, proseguendo la sintesi della proteina. Per un approfondimento sulle mutazioni stop e le molecole readthrough si può leggere la brochure del nostro XX Seminario, da pagina 14. Negli anni ‘60 fu pubblicato il primo studio che dimostrava che la streptomicina (capostipite della famiglia degli antibiotici aminoglicosidi) era in grado di “forzare” il sistema di traduzione della cellula, coinvolto nella sintesi delle proteine. Negli anni ‘80 diversi gruppi iniziarono a sfruttare questa capacità degli aminoglicosidi dimostrando come questi antibiotici fossero in grado di superare anche segnali di stop prematuri in proteine diverse. Dopo la scoperta del gene CFTR nel 1989, l’effetto readthrough degli aminoglicosidi (in particolare del farmaco gentamicina e del suo analogo geneticina, ampiamente usato in ricerca) e il loro potenziale terapeutico furono investigati anche per le mutazioni stop di CFTR (per un approfondimento scientifico si può leggere questo articolo e questo articolo). Nonostante l’entusiasmo per i risultati di questi importanti studi, era ben evidente ai ricercatori il problema della sicurezza di un trattamento cronico con questi antibiotici. Gli aminoglicosidi, infatti, possono avere effetti tossici, in particolare a livello dell’orecchio portando in alcuni casi anche alla sordità, e a livello dei reni. La ricerca si mise quindi al lavoro per sviluppare dei nuovi aminoglicosidi sintetici con spiccata attività come readthrough e diminuita tossicità. Negli ultimi 15 anni sono stati descritti diversi composti di questa natura, il più famoso dei quali è ELX-02, sviluppato da Eloxx Pharmaceuticals e di cui abbiamo parlato in diverse occasioni, come per esempio qui. Se a oggi lo sviluppo di questi composti si è momentaneamente fermato, la ricerca di nuove terapie per le mutazioni stop e altre mutazioni orfane di terapia prosegue sfruttando diversi tipi di approcci: ne abbiamo parlato qui.