Nel giugno di quest’anno sono state pubblicate (qui) le prime informazioni sulla nuova triplice combinazione di modulatori (vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor cioè VTD), proposta da Vertex Pharmaceuticals. Rispetto alla precedente combinazione (elexacaftor/tezacaftor/ ivacaftor cioè ETI o Kaftrio) il potenziatore deutivacaftor sostituisce l’ivacaftor, mostrando vantaggi sull’emivita plasmatica e consentendo perciò una unica somministrazione giornaliera del farmaco (come emerso da questi studi). Il correttore vanzacaftor sostituisce l’elexacaftor. La nuova formulazione permette una unica somministrazione giornaliera e dovrebbe essere maggiormente incisiva sulla proteina CFTR.
Il lavoro pubblicato a giugno riguarda uno studio di fase 2, perciò finalizzato a identificare la dose ottimale del vanzacaftor e del deutivacaftor e a verificare il profilo di sicurezza della triplice combinazione. Comprende due sub-studi: il primo confronta l’ivacaftor con dosi crescenti di deutivacaftor (25, 50, 150, 250 mg) in adulti con una mutazione di gating (classe 3). Il secondo valuta dosi di 5, 10, 20 mg di vanzacaftor in adulti con mutazione F508del e una mutazione a funzione minima e confronta la triplice combinazione con 20 mg di vanzacaftor con la combinazione tezacaftor/ivacaftor in adulti omozigoti per la mutazione F508del.
I risultati sono molto promettenti: si conferma la sicurezza dei nuovi farmaci, peraltro per una durata di 4 settimane di terapia, e si ottengono buoni risultati di efficacia. Viene registrato un aumento massimo del FEV1 di circa 14-16 punti di percentuale predetta, una riduzione massima del cloro sudorale di circa 50 mmol/L, e un miglioramento dei sintomi respiratori. Questi risultati andranno confermati in studi di fase 3 su un gruppo molto numeroso di persone con FC e comparando l’efficacia di VTD con quella di ETI.

Abbiamo verificato su clinicaltrials.gov (il principale database degli studi clinici in corso), quali studi la Vertex ha previsto e sta organizzando con la nuova triplice combinazione di modulatori di CFTR. È in fase di completamento uno studio di fase 3 (NCT05033080), che ha arruolato 436 persone con FC eterozigoti per F508del e una mutazione a funzione minima per confrontare l’efficacia e la sicurezza di VTD rispetto ad ETI durante un semestre di terapia. Un secondo studio (NCT05076149) avrà l’obiettivo di confrontare l’efficacia e la sicurezza di VDT con ETI in circa 600 persone omozigoti per F508del o eterozigoti per F508del e una mutazione di gating o una mutazione a funzione residua o con una mutazione responsiva a VDT in assenza di F508del. Questo secondo studio sarà condotto anche in 8 centri italiani e dovrebbe terminare all’inizio del 2024. Un terzo studio (NCT05444257) valuterà in aperto l’efficacia e la sicurezza di VDT durante un periodo di 2 anni nei soggetti arruolati nei due precedenti studi. Infine uno studio (NCT05422222) prevederà di valutare in aperto la farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di VDT in circa 210 persone con FC di età compresa tra 1 e 11 anni, distribuiti in 3 coorti di età decrescente. Il completamento di quest’ultimo studio è previsto nel 2030.

Attendiamo perciò i risultati di questi studi anche per conoscere se VDT è di efficacia superiore o meno a ETI, ma anche l’impatto della nuova combinazione di modulatori sul fegato e altri organi in confronto a ETI.