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Il risultato di indagini genetiche complesse va letto con l’aiuto del clinico che le ha richieste

autore

Roberta

Domanda

Gentilissimi, sono una ragazza di 27 anni e fin da bambina soffro di pancreatiti. Sono stata in cura per diversi anni presso l’ospedale pediatrico Bambino Gesù ma ora, essendo cresciuta, non posso più essere seguita da loro. Dopo l’ultimo controllo effettuato in ospedale mi è stata inviata una mail con il risultato dell’analisi genetica, che da sola non riesco ovviamente a decifrare. Il commento all’analisi è il seguente: “L’analisi di sequenza ha rilevato la variante c.2421A>G in eterozigosi nel gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) che a livello proteico determina il cambio amminoacidico p.Ile807Met (rs1800103), che può essere classificata secondo le linee guida ACMG come variante probabilmente benigna (classe 2). Inoltre, l’analisi di sequenza ha rilevato la microdelezione in omozigosi della regione cromosomica 1p36.21 estesa circa 39 kb che include il gene CTRC (chymotrypsin C), che a livello proteico determina l’assenza della proteina CTRC. La microdelezione è descritta in letteratura scientifica (Ref. Masson E et al., 2013, Molecular Genetics and Metabolism 109:296-300 ) in pazienti con pancreatite, non è annotata nel database ClinVar e può essere classificata secondo le linee guida ACMG come variante patogenetica (classe 5).
Potreste aiutarmi a far luce sul significato del commento? Sapete indicarmi, se necessario, un centro per gli adulti cui rivolgermi? Grazie in anticipo.

Risposta

Il risultato di questa indagine genetica è complesso e solo il clinico che conosce la storia dell’interessato e che molto probabilmente è esperto di pancreatiti può fornire la giusta interpretazione. Noi offriamo una spiegazione generica qui sotto. La sigla p.Ile807Met indica la variante del gene CFTR più frequentemente chiamata I807M, che nel database cftr2.org viene definita “non causante malattia FC” ma associata a forme chiamate CFTR-Related Disease, cioè a manifestazioni correlate ad anomalie del gene CFTR. In questo caso le manifestazioni supponiamo siano le pancreatiti ricorrenti, e l’anomalia del gene CFTR la variante I807M. Oltre a questa variante, presente sul cromosoma 7 sede del gene CFTR, è stata identificata una microdelezione (mancanza di un piccolo frammento) sul cromosoma 1. Questa microdelezione comporta l’assenza di un altro gene importante per il funzionamento del pancreas esocrino, il gene CTRC. Le ricerche, fra cui un’importante realizzata proprio da ricercatori dell’Ospedale Bambino Gesù (1), hanno messo in luce che spesso nelle pancreatiti ricorrenti il genotipo del soggetto è composto da particolari associazioni di varianti genetiche, riguardanti il gene CFTR e altri geni (SPINK1, PRSS1, qui il gene CTRC) e questo caso sembra confermarlo (2, 3). Suggeriamo di chiedere ai medici che l’hanno seguita, a quale struttura fare riferimento in seguito, perché sicuramente hanno stabilito collegamenti con centri per adulti con problemi pancreatici; in Italia ve ne sono di particolarmente qualificati a Roma e a Verona, solo per citare queste due città, ma anche altrove. 1) Lucidi V, Alghisi F, Dall'Oglio L, D'Apice MR, Monti L, De Angelis P, Gambardella S, Angioni A, Novelli G. The etiology of acute recurrent pancreatitis in children: a challenge for pediatricians.Pancreas. 2011 May;40(4):517-21 2) Hasan A, Moscoso DI, Kastrinos F. The Role of Genetics in Pancreatitis.Gastrointest Endosc Clin N Am. 2018 Oct;28(4):587-603 3) Pancreatiti ricorrenti e loro possibile rapporto con mutazioni o varianti influenti del gene CFTR, 08/07/2019