Buongiorno, volevo chiedere un’ informazione riguardo la mia mutazione, che è S589N – S589N. Volevo sapere che tipo di mutazione è e se il Kalydeko potrà funzionare con questa, in quanto ho letto che ha effetto positivo sulla mutazione S549N, però non so se queste due mutazioni, così simili numericamente, lo possano essere anche riguardo l’assunzione di quel farmaco. Grazie.
La proteina CFTR è una "catena" fatta di una lunga sequenza di aminoacidi, i composti base di tutte le proteine. Nella proteina CFTR sono in tutto 1480 gli aminoacidi: la mutazione S589N ne sostituisce uno al posto di un altro nella posizione 589; la mutazione S549N ne sostituisce uno al posto di un altro nella posizione 549; sono sostituzioni in una posizione vicina fra loro e tra l'altro è lo stesso tipo di sostituzione (l'aminoacido Serina al posto dell'aminoacido Asparagina). Sembrerebbe logico pensare che gli effetti complessivi sulla proteina siano simili e quindi simili le possibilità di trattamento con i nuovi farmaci. Purtroppo non è proprio così: per usare un paragone, è come se nel mettere insieme i pezzi di una macchina, lo stesso pezzo andasse inserito in due posizioni diverse e questo comportasse due difetti diversi nel funzionamento del motore. Per quello che abbiamo trovato, si sa che S549N è mutazione con effetto sulla funzione di "gating" della proteina. Vale a dire che, in seguito al cambiamento di aminoacido in quella posizione, la proteina CFTR prodotta è di quelle del tipo che arriva a collocarsi sulla membrana della cellula, ma lì ha un difetto di "apertura del canale". Su questo difetto di "gating" (gate = cancello) agisce bene il Kalydeco (1).
Invece la mutazione S589 è descritta nel Database CFTR1 come mutazione probabilmente del tipo "splicing" (2): lo splicing è quel processo per cui varie parti della proteina sono "cucite" tra di loro, con eliminazione di quelle non essenziali ai fini della trasmissione del codice genetico. Non tutti i difetti di splicing sono uguali: alcuni sono responsabili della sintesi di una proteina lo stesso capace di arrivare sulla membrana e quindi sensibile al Kalydeco, altri invece danno origine ad una proteina che sulla membrana non arriva perché troppo difettosa, ed è distrutta prima dai meccanismi di controllo di qualità della cellula. Non abbiamo trovato quale sia il difetto di splicing caratteristico di S549N . Se le manifestazioni della malattia fossero tali da far pensare ad una mutazione "lieve" ( per esempio: il pancreas funziona e non sono necessari estratti pancreatici neanche in età adulta), si potrebbe ipotizzare uno splicing che permette un funzionamento, seppure parziale, di proteina CFTR che arriva sulla membrana della cellula. E quindi alla possibilità di efficacia del Kalydeco. Ma per il momento purtroppo ci sembra di poter dire che della mutazione S589 non ne sappiamo abbastanza.
1) McGarry ME, Nielson DW " Normalization of sweat chloride concentration and clinical improvement with ivacaftor in a patient with cystic fibrosis with mutation S549N" Chest 2013 Oct: 14484):1376-8
2) http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app
