Perché negli studi clinici con farmaci attivi sul difetto di base si usa il test del sudore come marcatore importante di efficacia - Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica

Perché negli studi clinici con farmaci attivi sul difetto di base si usa il test del sudore come marcatore importante di efficacia

20 Gennaio 2015

autore

Diego

Domanda

Ho appena potuto leggere la Vs. cortese e particolarmente sollecita risposta alla domanda da me postaVi soltanto ieri mattina. Al di là della preziosa ed esauriente delucidazione riguardo la questione della sufficienza pancreatica, sulla quale viene giustamente sollecitata una verifica approfondita, mi sento in dovere di precisare quanto segue sia per dare il giusto e meritato valore alla Vs. disponibilità sia per favorire chiarezza di interpretazione in chi legge: il piccolo, seguito fin dalla diagnosi dal Centro Regionale di riferimento, con frequenza di controlli dapprima mensile, in seguito tri/quadrimestrale, viene dallo stesso definito PS (pancreas suffciente) dopo ripetute analisi delle feci. Per quanto attiene al test del sudore, invece, preciso di aver riportato in maniera erronea il valore comunicato. In realtà esso è pari a 68 mMol/L, Non conosciamo però il rapporto tra concentrazione di Cl e Na. Pur sapendo che valori superiori a 60 mMol/L indicano situazione patologica, ho spesso letto che non esiste una relazione stretta tra il valore suddetto, la produzione di CFTR residua e la gravità della malattia stessa. Potreste allora gentilmente spiegarmi perché decrementi di questo parametro sono ritenuti fondamentali nella sperimentazione di alcuni farmaci ancorchè non altrettanto efficaci quanto Kalydeco, che ne produce verosimilmente un rientro risolutivo? Mi scuso ancora e ringrazio sentitamente per il Vs. operato.

Risposta

Si veda la domanda del 13.01.15: E' possibile che il bacio di un bambino con un test del sudore francamente positivo non abbia sapore di sale?

Apprezziamo i chiarimenti e, per quanto concerne il test del sudore, approfittiamo per suggerire che il suo risultato (concentrazione di cloro) andrebbe sempre valutato sulla base di un doppio test e di una quantità sufficiente di sudore raccolto per ciascun test (almeno 75 mg).

Circa il problema posto del test del sudore utilizzato nei trial clinici per valutare l'effetto di un farmaco sperimentale, va detto innanzitutto che questo test rappresenta un marcatore di esito molto importante ma solo nel caso di farmaci che intendono agire sul difetto di base (sul gene o sulla proteina da esso prodotta). Infatti la concentrazione di cloro e sodio nel sudore è il marcatore biologico più strettamente legato al funzionamento della proteina CFTR. Una sua significativa riduzione a seguito di un trattamento sperimentale sta a significare che il farmaco ha effettivamente agito sul difetto di base (nel caso del kalydeco, il farmaco ha agito efficacemente sul tempo di apertura del canale CFTR prodotto dalla mutazione G551D e da altre mutazioni di "gating", consentendo un trasporto efficace di cloro e di sodio). L'effetto ottenuto sul test del sudore non obbligatoriamente si correla con l'effetto su altri sistemi dell'organismo coinvolti dalla funzione CFTR, perché possono esservi livelli diversi di espressione e quindi di funzione complessiva di CFTR tra organi diversi (ad esempio, i bronchi o meglio l'epitelio bronchiale). E' la ragione per cui in questi trial clinici, oltre alla misura della funzione CFTR ottenuta con il test del sudore o altri test (es. potenziali elettrici nasali su mucosa del naso), si ricorre a marcatori clinici importanti, come ad esempio la funzione respiratoria (FEV1 ed altro). Nei trial con kalydeco (ivacaftor) in realtà si è ottenuto mediamente un significativo abbassamento dei livelli di cloro nel sudore ma anche una importante e significativa riduzione del FEV1, anche se non vi era una stretta correlazione tra valori di cloro nel sudore e valori di FEV1 all'esame spirometrico.