Nell'ultima giornata della Conferenza Europea sulla Fibrosi Cistica, tenutasi a Dublino dal 6 al 9 giugno scorso, sono stati riferiti sinteticamente e in via preliminare i risultati ottenuti dal trial clinico di fase III con Ataluren (PTC124). In data 8 giugno il produttore e sperimentatore del farmaco, la compagnia PTC Therapeuticals del New Jersey (USA) ha pubblicato on-line un comunicato essenziale sugli stessi risultati (1).



Ataluren è nato come farmaco atto a correggere l'effetto delle mutazioni stop (o nonsenso). Questo tipo di mutazioni (mutazioni di classe I), come si sa, fa interrompere prematuramente la sintesi della proteina CFTR. Ataluren aveva dimostrato in studi in vitro la sua attitudine a ripristinare in tutto o in parte la sintesi della proteina rimuovendo quindi il segnale di stop indotto dal difetto genetico.



Lo studio ha arruolato 238 pazienti, di età eguale o superiore a 6 anni, con almeno una mutazione stop (o nonsenso). I pazienti appartenevano a 11 nazioni del NordAmerica, Europa e Israele ed erano seguiti da numerosi centri. Alla fine, 116 pazienti ricevettero per 48 settimane 10 mg di Ataluren per bocca tre volte al giorno (mattino, mezzogiorno e sera) ed altri 116 ricevettero per lo stesso periodo e con la stessa frequenza un placebo. Lo studio era in doppio cieco e randomizzato (assegnazione casuale di farmaco o placebo, ignoti sia al paziente che ai suoi curanti). L'esito primario era la variazione di FEV1 (in percentuale rispetto al valore teorico). Esito secondario era il numero di esacerbazioni respiratorie nell'arco di 48 settimane. Esito terziario erano le variazioni nel test del sudore e nella differenza di potenziale nasale, dove misurabile.



Alla fine dello studio (48 settimane), la differenza nel calo di FEV1 tra gruppo Ataluren e gruppo placebo era complessivamente del 3% (punti percentuali di FEV1 rispetto al valore teorico) a favore di Ataluren: praticamente, in 48 settimane il FEV1 del gruppo Ataluren diminuiva in media di 2,5 punti percentuali mentre il gruppo placebo diminuiva di 5,5 punti. Questo risultato viene considerato favorevole per il farmaco, anche se la differenza non è statisticamente significativa. Separando i pazienti che ricevevano contemporaneamente trattamento antibiotico per aerosol (quasi sempre tobramicina: erano circa il 50% di tutti i pazienti in studio) da quelli che non lo ricevevano, è risultata una significativa differenza a favore di Ataluren rispetto al placebo per i pazienti che non facevano trattamento antibiotico aerosolico: la differenza era del 6,7% (riduzione dello 0,2% con ataluren, del 6,9% con placebo).



L'esito secondario (numero di esacerbazioni) era a favore di ataluren: complessivamente, diminuzione del 23% di esacerbazioni rispetto al placebo. Ma nei pazienti che non avevano aerosol antibiotico la riduzione delle esacerbazioni rispetto al placebo era del 43%.



Sugli esiti terziari, né il test del sudore né la differenza di potenziale nasale hanno mostrato differenze tra Ataluren e placebo.



Alcuni commenti:



- Da notare che il FEV1 non viene qui misurato come miglioramento rispetto all'inizio del trattamento ma come riduzione di calo: si sa infatti che abitualmente il FEV1 tende a ridursi nel tempo e il contenimento di tale riduzione viene considerato come effetto benefico del trattamento. Ben diverso quindi il risultato rispetto a quanto ottenuto con Kalydeco nei pazienti con mutazione G551D (circa 10% di miglioramento alla fine del trattamento rispetto alla partenza).



- Ataluren mostra una tendenza a dare beneficio clinico (il lieve contenimento del calo di FEV1 e la riduzione di esacerbazioni hanno importanza in tale senso), ma c'è da chiedersi quanto tale beneficio sia alla fine significativo per il paziente.



- Ma l'aspetto più problematico è che il beneficio di Ataluren appare riversarsi soprattutto sui pazienti che non fanno trattamento antibiotico aerosolico. Questo fatto non è facilmente spiegabile (nemmeno a Dublino se ne è data sufficiente spiegazione). Certamente l'uso contemporaneo di antibiotico è un elemento confondente in questo studio e limita forse il significato dell'effetto di Ataluren.



- Ancora più critico è il fatto che il test del sudore e la misura della differenza di potenziale nasale (di cui poco si è discusso a Dublino), i due test che dovrebbero testimoniare più direttamente il recupero funzionale della proteina CFTR, non abbiano dato segno di modifica per effetto di Ataluren, come era da aspettarsi, dal momento che l'azione attesa per Ataluren era il ripristino della sintesi e della funzione di canale del cloro della proteina CFTR. Viene da sospettare che la lieve tendenza benefica mostrata in questo studio da Ataluren possa essere di natura diversa da quella attesa.



Naturalmente una più accurata analisi dei risultati potrà derivare solo dalla lettura della loro pubblicazione in esteso e con maggiori dettagli di analisi. Non sappiamo quale seguito avrà questo studio, che sta continuando comunque nella sua fase "aperta", cioè non in doppio cieco, per i pazienti che hanno completato la fase doppio cieco di 48 settimane.

Circa la terza domanda, possiamo dire che al momento l'unico studio di combinazione di due farmaci riguarda pazienti con mutazione DF508, che ricevono sia il correttore VX-809 sia il potenziatore Kalydeco. Si veda in "Domande e Risposte" del 19.06.12: VX-809 combinato con Kalydeco: dati provvisori di uno studio avanzato di fase 2. Non ci risulta siano in programmazione studi di combinazione per pazienti con mutazioni stop.

1. http://ptct.client.shareholder.com/ReleaseDetail.cfm?ReleaseID=681445