Per quanto riguarda la mutazione G1069R: nel database CFTR2.org (1) è definita mutazione dalla conseguenze cliniche variabili. Questo significa che alcuni soggetti che hanno questa mutazione, purchè sia associata a un’altra mutazione del gene CFTR causante malattia fibrosi cistica (presente sull’altro cromosoma 7), sono affetti da fibrosi cistica; mentre altri non lo sono. Per questa sua variabilità di effetti, di cui non si conosce la causa, viene suggerito che la diagnosi di malattia FC nei soggetti con G1069R e altra mutazione CFTR sia fatta in base alle caratteristiche cliniche (vale a dire in base alla presenza di sintomi tipici della malattia e test diagnostici compatibili), e non in base al genotipo. Questo caso è ancora più complicato perché associata a G1069R non c’è una vera mutazione, ma il complesso T5-TG12 (presente sull’altro cromosoma 7? Non è molto chiaro). Se il genotipo fosse G1069R/[T5-TG12], l’incertezza e la variabilità degli effetti sarebbe legata non solo a G1069R ma anche al T5-TG12 che sappiamo comportarsi spesso come una vera mutazione CFTR. Quindi se G1069R e T5-TG12 agissero entrambe in maniera patogena, le pancreatiti ricorrenti potrebbero inserirsi in un quadro di “fibrosi cistica atipica” o “malattia CFTR correlata” (CFTR Related Disease). Si sa che in queste forme il valore del cloro nel sudore può essere borderline o anche negativo, inoltre possono mancare (o essere solo molto sfumati) altri segni generali di malattia FC. Un esempio più frequente di malattia CFTR correlata è nei maschi l’atresia dei dotti deferenti (con azoospermia nel liquido seminale), dove è interessato solo l’apparato riproduttivo e non ci sono segni clinici generali di malattia FC. Però resta difficile dire perché il genotipo G1069R/[T5-TG12] determini in questo caso effetti così importanti a livello pancreatico: alcuni studi hanno suggerito che, in presenza di una mutazione CFTR, potrebbero contribuire a determinare sintomi pancreatici altri geni localizzati su altri cromosomi. Tra questi i più conosciuti sono PRSS1 e SPINK1, che intervengono sulla sintesi degli enzimi prodotti dall’organo, con capacità di scatenare una pancreatite (2). Il problema diagnostico ci sembra quindi molto complesso, come pure quello terapeutico. In questo ambito la buona notizia può essere che negli USA la FDA ha classificato G1069R come mutazione con funzione residua trattabile con il potenziatore Kalydeco (3). Non sappiamo se vi siano precedenti di uso del Kalydeco per trattare sintomi localizzati al solo pancreas come in questo caso. Però si stanno raccogliendo sempre maggiori evidenze sul fatto che Kalydeco abbia benefici effetti anche extra-polmonari, perciò questa informazione va valutata con l’aiuto dei medici curanti, cui si consiglia di fare riferimento. 1) cftr2.org 2) Lucidi V, Alghisi F, Dall’Oglio L et all “The etiology of acute recurrent pancreatitis in children: a challenge for paediatrics” Pancreas 2011; 40(4): 517-521 3) www.fibrosicisticaricerca.it/Stato-regolatorio-per-i-farmaci-modulatori-di-CFTR-attualmente-in-commercio.pdf