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R297Q: una variante innocente del gene CFTR

autore

Sonia

Domanda

Sono a chiederVi una consulenza di conferma in merito ai risultati della villocentesi ( mi trovo alla fine della ventunesima settimana di gravidanza e so che qualunque decisione, per le gravidanze a rischio, va presa entro ancora brevissimo tempo) effettuata dalla sottoscritta presso l ‘ospedale della mia citta’ in data 29 09 2009. Dalla documentazione raccolta dal reparto di citogenetica, pur avendoci “abbastanza tranquillizzati”, ci e’ stato anche evidenziato qualche “allarmismo” in merito a risultati di gravidanza “a rischio” poiche’ l’analisi sul dna estratto da villo coriale ha evidenziato un genotipo eterozigote composto per le mutazioni F508del e R297Q: il bimbo ha dunque ereditato sia la mutazione mia F508, che anche quella meno nota di mio marito R297Q, ma pare che quest’ultima non sia cosi’ determinante per il manifestarsi della malattia in forma “piena”: potrebbe essere un semplice polimorfismo o potrebbe associarsi ad una “forma lieve” che comporterebbe nel soggetto probabilmente e principalmente, essendo un maschietto, problemi di fertilita’, ma parrebbe non comportare nessuna grave insufficienza delle ghiandole esocrine e quindi nessuna complicazione importante polmonare o pancreatica o epatica (?); comunque, al posto della seconda ecografia di routine presso la struttura asl, mi hanno indirizzato per l’ecografia di secondo livello presso l’ ospedale pediatrico della mia citta’, dove vengono svolte le ecografie piu’ specifiche per gravidanze e rischio, poiche’ gia’ da questa ultima si potrebbe intuire il funzionamento “regolare” di certi organi interni (es. apparato digerente….) e, dai risultati riscontrati, pare essere tutto a posto. Per accertarsi invece del funzionamento dei polmoni occorrera’ aspettare solo la nascita (mi evidenziano giustamente che prima questi non vengono usati per respirare!). Infatti, dopo circa un mese dalla nascita del bimbo mi hanno consigliato di effettuare l’esame del sudore per rilevare o meno la fibrosi cistica, pur sottolineando che cio’non ci deve destare allarmismo poiche’ nulla di particolarmente grave dovrebbe rilevarsi (ma ci e’ stato riferito anche che in genetica non vi e’nulla di certo e che l’associazione delle due mutazioni nostre e’ la prima volta che avviene, non sembrando esserci nel mondo casi precisamente analoghi o comunque inseriti nelle banche- dati mondiali….saremmo noi a fare da primo “esperimento” !?!). Sono stata perfettamente informata che è impossibile avere una precisa diagnosi prenatale al riguardo o ipotizzare un determinante decorso di un’eventuale manifestazione della malattia, data la molteplicita’ dell’esplicarsi delle forme di fibrosi cistica, delle incertezze della ricerca dovute a classificazioni complicate e ancora lacunose al riguardo, dell’infinita’quindi delle combinazioni genetiche; so anche che oltre alla genetica influiscono sul soggetto altri molteplici fattori (le altre risorse individuali, le cure, la ricerca….), ma vorrei essere preparata ad ogni evenienza e consapevole piu’ possibile delle complicazioni pratiche che potrebbero riguardare il nascituro, circa i rischi piu’ “probabili” o anche piu’ estremi che correrebbe, in base alle conoscenze e ai dati di paragone di cui dispone l’odierna ricerca genetica e alla casistica delle manifestazioni rivelate della fibrosi cistica. Chiederei dunque anche a Voi se avete potuto seguire o venire a conoscenza, in particolare dopo la nascita e nel corso degli anni successivi, di soggetti con mutazioni anche solo “analoghe” alle nostre, per sapere a che tipo di problematiche sono andati incontro e se queste si sono “facilmente” risolte o superate, riuscendo a far condurre loro una vita piuttosto “normale”, per rafforzare cosi’ il mio convincimento a non prendere neanche in considerazione l’ipotesi di piu’ drastici e irreversibili rimedi in merito: la vostra opinione, basata anche su casi concreti e su una lunga esperienza, insieme a quella gia’ esaustivamente ottenuta dai centri specialistici della mia citta’ ed analizzata sotto un profilo scientifico, e’ rilevantissima al riguardo, per affrontare e continuare serenamente questa mia desiderata maternita’ ! In attesa di sentirVi quanto prima, certa della Vostra generosa e precisa collaborazione, resto in fiduciosa speranza, ringrazio in anticipo del tempo dedicatomi e porgo le mie piu’ vive cordialità

 

Risposta

Ci siamo dati come regola di non fornire risposte che abbiano implicazioni per le scelte che una coppia affronta dopo la comunicazione del risultato della diagnosi prenatale per FC. Questo per una serie di ragioni che abbiamo altre volte detto (rischio di incomprensioni del messaggio scritto,necessità di confronto diretto su di un tema molto complesso e cos' via). In questo caso facciamo un'eccezione perchè ci sembra che quello che in genere suggeriamo (e cioè il ricorso alla consulenza diretta con il genetista) sia stato ampiamente fatto e le decisioni già prese. E inoltre siamo d'accordo con quanto è già stato detto dagli esperti consultati, e le nostre informazioni vanno solo a rinforzo di quanto è già stato detto. Riassumiamo queste informazioni: -La diagnosi prenatale per FC che è stata eseguita ha diagnosticato la presenza nell'embrione di DF508 e R297Q. E' stato detto che non si sa se R297Q sia una vera mutazione del gene CFTR o un polimorfismo. Concordiamo, aggiungendo che in realtà il database NordAmericano (1) mette R297Q nel gruppo dei polimorfismi; e che le poche voci dei letteratura che abbiamo trovato stanno più per attribuirle il significato di polimorfismo innocente piuttosto che di mutazione. E' interessante, anche se di parecchi anni fa, il lavoro in cui vengono riportati due soggetti sani con genotipo DF508 e R297Q (2). Sono due soggetti appartenenti ad un famiglia francese, di cui purtroppo non siamo riusciti a sapere molto di più. L'altra ricerca che parla di R297Q (3) propende anch'essa per attribuirle il significato di polimorfismo (o "variante") innocente e la segnala presente in soggetti portatori sani identificati attraverso screening neonatale. Invece non abbiamo trovato la segnalazione di soggetti "malati " per effetto di DF508/ R297Q. In base a queste assai scarse informazioni potremmo orientarci ad interpretare R297Q come un polimorfismo. Ma dobbiamo prudentemente concludere che le informazioni sono insufficienti e quindi non sono possibili previsioni. Previsioni che del resto, a livello individuale, non sarebbero possibili nemmeno se il genotipo fosse composto da mutazioni CFTR perfettamente conosciute (anche questo è stato correttamente comunicato). Sarebbe prevedibile a livello individuale, se le mutazioni in questione fossero da tempo conosciute, solo la situazione pancreatica. La Fondazione per la Ricerca FC non è un centro operativo per la sorveglianza epidemiologica della malattia (cioè un centro per la raccolta dei dati sull'incidenza, sulle forme classiche, forme atipiche, sulle mutazioni frequenti o rare e così via). Quello che riferiamo nelle nostre risposte deriva dall'esperienza professionale e dalla consultazione di esperti e/o dalla consultazione della letteratura. Un esperto da noi consultato (Dr. Manuela Seia, Laboratorio di Genetica Molecolare, Istituti Clinici di Perfezionamento, Università di Milano) non aveva dati aggiuntivi oltre a quelli che già conoscete sulla R297Q. Crediamo pertanto di non poter aggiungere niente a quello che già è stato detto. Confermiamo anche il suggerimento di eseguire nel bambino il test del sudore. Non occorre che abbia un mese di vita, se è di peso normale e in buone condizioni di salute, come è estremamente probabile che sia, il test del sudore può essere fatto anche prima presso un centro specializzato FC (meglio parlare prima con un medico ed esporre il problema). Questo lo diciamo perchè ci sembra che sia importante che i genitori raggiungano in tempi brevi quelle certezze che purtroppo in questo momento non è possibile fornire loro. 1) www.genet.sickkids.on.ca 2) Dorval L, Jezequel P et all "French CF family genotype analysis shows that the R297Q mutation is a rare polymorphism " Hum Mutat 1995; 6(4):334-5 Scotet V, De Braekeleer M et all "Prevalence of CFTR mutations in hypertrypsinemia detected through neonatal screening for cystic fibrosis" Clin Genet 2001; 59(1):42-50