Stato della ricerca sul trattamento delle mutazioni CFTR stop

17 Ottobre 2019

autore

Vittorio

Domanda

Perché non si parla più di associare Kalydeco per potenziare l’effetto di Ataluren per le mutazioni stop? Entrambi i farmaci sono stati testati, è vero che Ataluren non ha dato risultati palesemente positivi, ma nemmeno negativi (non c’è stato peggioramento degli ex partecipanti durante tutto il trial) e attualmente per la FC non è stato commercializzato (ma per altre patologie?). Una sua associazione con un potenziatore (strategia di associazione di molecole tra l’altro adottata dalla stessa Vertex con Orkambi, Symkevi e l’ultimo in via di approvazione) non potrebbe trovare un riscontro rapido con un aumento della platea di beneficiari? Grazie mille, cordiali saluti.

Risposta

È vero, il farmaco Ataluren è in commercio in Italia prescrivibile solo da presidi ospedalieri per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne dovuta a mutazione nonsenso nel gene della distrofina (nonsense mutation Duchenne Muscular Dystrophy, nmDMD) nei pazienti deambulanti di età pari o superiore a 2 anni. L’efficacia non è stata dimostrata nei pazienti non deambulanti. Ma non abbiamo notizie di un “ripescaggio” di Ataluren per le mutazioni non senso del gene CFTR. La ricerca FC si è mossa piuttosto per studiare nuove molecole; non è stata abbandonata l’ipotesi di associare queste nuove molecole a un potenziatore. Anzi, c’è stato uno sviluppo ulteriore. Poiché per avere efficacia del potenziatore è necessario avere una discreta quota di proteina sulla membrana cellulare, sono allo studio molecole chiamate amplificatori che aumentano la quantità di proteina immatura nella cellula e così forniscono più substrato per l’azione dei correttori, correttori che nel caso delle mutazioni stop sarebbero quelli in grado di riavviare la sintesi completa della proteina. In questo modo, maggiori quantità di proteina corretta sensibile all’azione del potenziatore arriverebbe in membrana. Questi amplificatori (1) sono in fase di studio clinico I e II e per ora sono sperimentati in associazione con nuovi correttori per F508del, ma se si dimostrassero efficaci per questa mutazione, ci sarebbe il razionale per studiarli anche in combinazione con i composti destinati alla correzione delle mutazioni stop. Ricordiamo che sono in studio nuovo composti contro le mutazioni stop: quello più avanzato è ELX-02 (fase clinica II) (2, 3), di cui ci aspettiamo aggiornamenti nel prossimo congresso nord-americano di Nashville (Tennessee, USA, 31 ottobre-2 novembre 2019). Altre strategie anti-stop sono ancora in fase preclinica, una di queste mira ad agire su RNA messaggero per la sintesi della proteina CFTR, troncato dalla mutazione (4). 1) cff.org/Trials/Pipeline/details/10135/PTI-428-alone-and-in-combination 2) Il composto ELX-02 per il trattamento delle mutazioni stop supera le prove su organoidi e trial clinico di fase I, 14/06/2019 3) cff.org/Trials/Pipeline/details/10170/ELX-02 4) cff.org/Trials/Pipeline/details/10162/ReCode-Therapeutics