La clearance mucociliare (MCC) è uno dei meccanismi di protezione che il nostro corpo usa per contrastare gli agenti patogeni e impedirne l’ingresso nei polmoni. Consiste nell’azione coordinata del muco, che con la sua viscosità intrappola le particelle, e del movimento delle ciglia delle cellule dell’epitelio respiratorio, che spinge il muco verso l’alto dove viene ingerito o espulso con un colpo di tosse. In fibrosi cistica (FC) la clearance mucociliare è compromessa: la perdita di funzione del canale CFTR porta alla disidratazione della superficie delle vie aeree, con conseguente accumulo di muco che ostacola il battito ciliare e favorisce infezioni batteriche ricorrenti e infiammazione.
Il difetto di clearance può essere corretto con i farmaci modulatori di CFTR. Non tutte le persone con FC hanno accesso a tali farmaci, perciò è fondamentale individuare bersagli terapeutici alternativi. Tra questi, c’è il canale del cloruro TMEM16A, il cui ruolo è ancora controverso in FC. Un’altra proteina di membrana con rilevanza per la malattia polmonare FC è il canale del calcio TRPV4, che agisce come potenziale sensore di stimoli meccanici e chimici (tra cui molecole batteriche) poi trasmessi a CFTR.
Lo scopo del progetto è chiarire il ruolo di TMEM16A e TRPV4 nelle vie aeree al fine di comprendere il giusto approccio (attivazione o inibizione) per ripristinare la clearance mucociliare nella FC. Inoltre, chiarire i meccanismi che collegano TRPV4 a CFTR; infine, valutare l’azione di un gruppo di piccole molecole (individuate in precedenza) sulla via di segnalazione del calcio, analizzando la loro capacità di normalizzare le proprietà della superficie epiteliale e ripristinare la MCC.
Mucociliary clearance is a key mechanical defense mechanism of human airways. Respiratory mucus traps pathogens entering the airways, and lung cilia propel them outward via their coordinated directional motion. Defective chloride secretion in epithelial cells, caused by loss-of-function of the CFTR channel, is the basic defect in cystic fibrosis (CF). This defect causes airway surface dehydration, impairment of mucociliary clearance (MCC), and mucus accumulation: this condition favors chronic bacterial infection and inflammation with progressive lung damage.
MCC can be corrected with pharmacological agents targeting CFTR. Alternative targets need to be considered to treat patients carrying undruggable CFTR mutations. In particular, the activity of the TMEM16A chloride channel could potentially compensate for CFTR loss-of-function in CF, but its role as a therapeutic target in CF is controversial. TRPV4 is another ion channel with an important role in the airway epithelium. It is a calcium channel expressed in ciliated cells where it can work as a sensor of mechanical and chemical stimuli that are then transduced to CFTR.
The aim of this project is to clarify the role of TMEM16A and TRPV4 in the airways in order to understand the right approach (activation or inhibition) to restore MCC in CF. Furthermore to elucidate the mechanisms linking TRPV4 to CFTR and to evaluate the efficacy of potentiators of the calcium cascade in restoring MCC.
