I successi clinici ottenuti con l’ivacaftor come potenziatore di CFTR mutata nei malati CF con mutazione G551D e la potenzialità curativa dimostrata di alcuni correttori, tipo VX-809 e VX-661, hanno aperto una interessante gara tra alcuni gruppi di ricerca per individuare nuovi composti capaci di recuperare la proteina DF508-CFTR.
Si sa che la più comune mutazione, la DF508, impedisce la normale maturazione della CFTR e quindi il suo corretto posizionamento sulla membrana apicale delle cellule epiteliali. La proteina non sottoposta a regolare configurazione viene denaturata e rimossa dal sistema cellulare che provvede a far pulizia degli scarti molecolari. Disponendo di farmaci (piccole molecole) capaci di proteggere la proteina immatura dal meccanismo di denaturazione, si potrebbe ottenere la presenza di CFTR in membrana in quantità sufficiente per ripristinarne la funzione di trasposto del cloro con l’aiuto di un potenziatore (tipo ivacaftor o altri se del caso). Nei primi trial clinici i più potenti e più studiati correttori (VX-809 e VX-661) hanno dimostrato una certa attività ma non sufficiente ancora per raggiungere risultati clinici soddisfacenti.
Su questo fronte si è mosso un largo gruppo di ricercatori francesi, che è riuscito ad individuare quattro nuovi composti con caratteristiche di correttori della potenza simile a quella di VX-809 (1).
Essi hanno lavorato con tecniche molto innovative, iniziando da uno screening preliminare di migliaia di composti che hanno testato con modalità virtuale (computer) simulando possibili dinamiche molecolari. Essi avevano in precedenza dimostrato che la cattura precoce e la demolizione della CFTR immatura avveniva tramite un particolare legame che si stabiliva tra le proteine addette alla funzione di pulizia (housekeeping proteins) e una parte vitale della proteina CFTR chiamata “NBD1 domain”, quella su cui la mutazione DF508 aveva impedito l’inserimento di un aminoacido fenilalanina. L’obiettivo dello screening era quello di individuare composti capaci di rompere l’interazione tra la proteina “spazzino” keratin8 (da quei ricercatori precedentemente individuata come centrale a questo processo di demolizione) e la DF508-CFTR. Sono stati così individuati quattro cmposti che mostravano di piossedere tale proprietà. L’analisi strutturale di DF508-NBD1 in presenza di ciascuno dei 4 composti ha suggerito il loro legame con il dominio NBD1.
In seconda battuta, con tecniche diverse ed usando diversi modelli cellulari, comprese cellule epiteliali da colture primarie provenienti da malati FC, è stato dimostrato che ciascuno dei 4 composti, ma con potenza massima il composto siglato 407882, erano in grado di recuperare a livello di membrana apicale una quota consistente e funzionante di CFTR, a livelli comparabili almeno a quelli ottenuti con il più potente correttore finora conosciuto, il VX-809. Si tratta di livelli di espressione di CFTR compresi tra il 10 e il 30% del normale: quote ritenute sufficienti per avviare, con l’ausilio di adeguati potenziatori, un’attività di CFTR clinicamente rilevante. Il composto 407882 poi ha carattersitiche di idrosolubilità che lo renderebbero importante candidato in questa direzione.
Questo studio è assai accattivante soprattutto per la metodologia di screening di molecole potenzialmente utili, un metodo di analisi virtuale che potrebbe alquanto facilitare la scoperta di nuove molecole correttrici. Poi abbiamo 4 nuovi composti correttori che potrebbero inserirsi ragionevolmente nel percorso di sperimentazione terapeutica nel malato, dopo adeguati saggi che ne escludano la tossicità e ne assicurino la somministrabilità e l’agibilità farmacologica. Comunque lo studio è alquanto incoraggiante perchè testimonia di significativi passi in avanti verso la cura del difetto di base nella maggior parte dei malati FC.
1. Norbert Odolczyk, et Al. Discovery of novel potent ΔF508-CFTR correctors that target the nucleotide binding domain. EMBO Molecular Medicine 2013. First published online: 27 AUG 2013 DOI: 10.1002/emmm.201302699