In un lavoro in corso di stampa, ma recentemente pubblicato sul sito della rivista American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology (1), Cristina Dechecchi e Giulio Cabrini del Laboratorio di Patologia Molecolare del Laboratorio di Chimica Clinica ed Ematologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona, assieme ad altri Autori, forniscono ulteriori evidenze sulla potenziale importanza di interferire con il metabolismo degli sfingolipidi (speciali tipi di grassi) per ridurre l’eccessiva risposta infiammatoria nel polmone dei pazienti con fibrosi cistica (FC). Estendendo precedenti studi, gli autori di questo lavoro dimostrano che due farmaci che riducono l’accumulo di ceramide (appunto uno sfingolipide) in cellule bronchiali esposte a Pseudomonas aeruginosa, il miglustat e l’aminotriptilina inibiscono l’espressione di diversi geni codificanti per molecole ad attività pro-infiammatoria sia in linee cellulari FC che in cellule bronchiali FC primarie (provenienti direttamente da bronchi di pazienti FC). Significativamente, gli autori dimostrano inoltre che il miglustat, somministrato per via orale, riduce la risposta infiammatoria in un modello ampiamente usato di infiammazione acuta del polmone (un modello di topo) indotto dalla instillazione nasale di lipopolisaccaride (LPS), un costituente della superficie dei batteri gram-negativi, tra cui Pseudomonas aeruginosa.
E’ importante notare che, nonostante alcuni dati contrastanti ottenuti nei topi, vi sia un consenso crescente nel considerare l’accumulo di ceramide nelle vie aeree un importante fattore nella determinazione del danno polmonare e dell’infiammazione nella FC. Miglustat e aminotriptilina hanno effetti diversi sul metabolismo degli sfingolipidi, ma entrambi determinano un ridotto accumulo di ceramide. Questa osservazione rinforza la nozione che vi sia un rapporto tra accumulo di ceramide ed infiammazione polmonare. Il miglustat è un farmaco approvato dalle Agenzie americana (FDA) ed europea (EMA) per il farmaco nel trattamento di una malattia d’accumulo lisosomiale, la malattia di Gaucher, in quanto inibisce la formazione di glucosil-ceramide, il composto che si accumula in diversi tessuti in questa malattia. Gli autori sottolineano come studi in modelli murini di malattia di Gaucher avessero già messo in evidenza un effetto anti-infiammatorio del farmaco e che non sono stati riportati effetti collaterali di questo farmaco anche dopo lunghi periodi di trattamento. Ciò incoraggia studi tesi a validare il miglustat come farmaco utile nel trattamento della FC.
Questo studio è stato finanziato Da FFC (grant FFC # 12/2008) con l’adozione della Delegazione FFC di Vicenza e il contributo delle Scuole Vicentine.
1. Dechecchi MC et al. Modulators of Sphingolipid Metabolism Reduce Lung Inflammation
AJRCMB Articles in Press. Published on June 9, 2011 as doi:10.1165/rcmb.2010-0457OC