Gli S-nitrosotioli (SNOs) sono molecole-segnale presenti naturalmente nel polmone, ad una concentrazione più bassa nel polmone FC che in quello sano. All’interno della cellula agiscono con funzione di regolazione e stabilizzazione delle proteine che, in presenza di fattori come l’ipossia, andrebbero incontro a degradazione. In studi precedenti è stato dimostrato che il S-nitrosoglutatione (GSNO) (che appartiene a questa famiglia degli SNOs) può favorire la maturazione e il funzionamento di CFTR in cellule normali e DF508 mutate, però richiede il trasporto all’interno della cellula: quindi per agire efficacemente occorrono composti di questa famiglia permeabili alla membrana cellulare. Un gruppo di ricerca americano (Cleveland, Charlottesville, Detroit) (1) ha individuato due molecole con queste caratteristiche: il GNODE (S-nitroso dietilestereglutatione) e il SNOAC (S-nitroso-N-acetilcisteina).
Le hanno sperimentate su cellule di epitelio bronchiale derivanti da colture e cellule primarie, con CFTR normale e CFTR-DF508 mutata. Dapprima hanno usato il GSNO assieme alla bassa temperatura (conosciuta per essere condizione favorente il recupero di CFTR seppure mutata) e hanno visto che la combinazione dei due fattori aumentava espressione e maturazione di CFTR-DF508 sulla membrana cellulare. Poi hanno usato sempre la bassa temperatura e il nuovo composto GNODE su cellule primarie (PHBAE) e hanno rilevato che, con modalità dose-dipendente, aumentava la stabilità e anche l’emivita (=durata della forma attiva) di CFTR-DF508 mutata.
Queste evidenze precliniche sono interessanti, anche se non pienamente convincenti quanto a completezza di dati. Tra l’altro la misura del recupero di CFTR mutata sulla membrana non è accompagnata da nessuna prova del corrispondente vantaggio in termini di flusso di cloro. Comunque, mettendo assai rapidamente a frutto queste conoscenze l’azienda farmaceutica N30 Pharmaceuticals, Inc (“N30 Pharma”, Boulder,Colorado) (2) ha ottenuto un composto “inibitore di reduttasi di GSNO” chiamato GSNOR (sigla identificativa N91115), e con questo ha realizzato un trial di fase 1 per valutare sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica in 40 adulti sani (3). In rapida successione è stato avviato dopo questo un trial sempre di fase 1 in soggetti con FC omozigoti DF508 con un composto del tutto simile al N91115, siglato come N6022 e confezionato in modo da essere somministrato per via endovenosa una volta al giorno per 7 giorni (4). L’obiettivo è valutare, oltre alla sicurezza e tollerabilità, i marcatori di infiammazione e di funzionamento di CFTR. I pazienti sono in fase di reclutamento nell’ambito di 18 centri FC americani. Entrambi i trial sono sostenuti dall’azienda N30Pharma. Se ci saranno risultati positivi il nuovo composto si proporebbe come correttore di CFTR-DF508 mutata e sarebbe verosimilmente da usare in combinazione con un potenziatore.
1) Zaman K, Bennet D et all “S-nitrosothiols increase cystic fibrosis transmembrane regulator expression and maturation in the cell surface” Biochem Biophys Res Commun 2014 Jan 24; 443 (4):1257-62
2) ca.finance.yahoo.com/news/n30-pharmaceuticals-initiates-phase-1-100000607.html
3) ClinicalTrials.gov Identifier NCT02013388
4) ClinicalTrials.gov Identifier NCT01746784