C’è una tecnica nuova per cercare molecole capaci di agire sul difetto genetico alla base della malattia FC: si chiama HTS, che vuol dire High Throughput Sreeening e consiste nel passare in rassegna “librerie” di sostanze già esistenti, molte delle quali corrispondono a principi attivi di farmaci già utilizzati per il trattamento di altre malattie o a piccole molecole già prodotte in passato ma non ancora utilizzate. Questo approccio possiede un particolare interesse perché ha l’obbiettivo fondamentale di accorciare i tempi della ricerca: l’identificazione tra i farmaci già in uso sull’uomo di un composto attivo sulla proteina CFTR difettosa porterebbe più velocemente alla sperimentazione sui malati FC.
Per esempio una ricerca italiana finanziata dalla FFC(1) ha scoperto che una famiglia di farmaci, le 1,4 diidropiridine, usate abitualmente contro l’ipertensione, è in grado di correggere “in vitro” la proteina CFTR difettosa prodotta da alcune delle più frequenti mutazioni (fra cui la DF508). Ora con questa nuova tecnica d’indagine ricercatori californiani(2), dopo aver passato in rassegna 164000 (!) composti sintetici, hanno trovato che due piccole molecole, chiamate VRT-422 e VRT- 532, sono state capaci di ripristinare il funzionamento della proteina CFTR “in vitro”, cioè su cellule provenienti da modelli animali (topi con FC) o da bronchi di malati FC. Queste molecole attaccano il difetto della proteina CFTR prodotta dalla mutazione DF508 in due momenti diversi, rispettivamente nel momento della “maturazione” (folding” e “trafficking”) della proteina e nel momento in cui essa deve trasportare ioni cloro attraverso la membrana della cellula (“gating”). La loro azione combinata fa sì che sia prodotto un 10% di proteina CFTR normalmente funzionante, quantità ritenuta sufficiente per produrre benefici evidenti a livello clinico (= “in vivo”) .
E’ stato così messo a punto un composto, chiamato VX -770, che sarà sperimentato nei malati FC a partire dal 2007. La CF Foundation americana finanzia la ricerca con un ingente investimento.
1) Pedemonte N et all “Antihypertensive 1,4 dihydropyridines as correctors of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator channel gating defect caused by cystic fibrosis mutations”
Mol Pharmacol 2005; 68(6) :1736-46
2) Van Goor F et all “Rescue of DeltaF508 CFTR trafficking and gating in human cystic fibrosis airway primary cultures by small molecules”
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006 Jan 27 (Epub ahead of print) PMID 16443646