A causa dell’alterazione delle secrezioni e del deficit di clearance da parte delle cilia bronchiali, entrambi secondari al malfunzionamento della proteina CFTR, nei pazienti affetti da fibrosi cistica il rischio di infezione delle vie respiratorie da parte di germi patogeni è considerevolmente più alto rispetto a quello della popolazione generale. Quindi, poter usufruire di terapie in grado di agire direttamente sulla proteina alterata, può essere determinante nel migliorare la risposta di difesa locale nei confronti di germi che, se diventano una presenza cronica a livello delle vie aeree, incidono negativamente sull’evoluzione della broncopneumopatia.

Kalydeco (WX770 [Ivacaftor]) e Orkambi (VX809 + VX770 [Ivacaftor + Lumacaftor]) sono stati i primi farmaci con azione correttiva e/o potenziatrice del funzionamento della proteina CFTR (modulatori di CFTR), disponibili il primo per i pazienti portatori di almeno una mutazione gating di classe 3 e il secondo per quelli con due mutazioni F508del. Gli autori di un recente studio osservazionale (1), clinici e ricercatori di laboratorio afferenti al Centro FC di Iowa City in USA, hanno raccolto dati riferiti ai pazienti seguiti presso il loro centro, per indagare se i farmaci modulatori di CFTR siano stati efficaci nel diminuire la possibilità d’infezione delle vie respiratorie da parte dei più importanti e comuni germi patogeni in fibrosi cistica: Pseudomonas aeruginosa (Pa) e Staphylococcus aureus (SA) nelle due varianti meticillino-sensibile (MSSA) e meticillino-resistente (MRSA). Sono entrati nello studio tutti i pazienti nati prima del 2005, in regolare follow up presso i centri nel periodo 2006-2015, che fossero negativi nelle culture per i germi considerati nei due anni precedenti l’arruolamento in entrambi i periodi dello studio e che, durante il periodo di osservazione, non avessero partecipato a trial clinici o non fossero stati sottoposti a trapianto polmonare.

Sono state indagate le culture di escreato di tutti i pazienti arruolati, confrontando due periodi differenti: il primo periodo (Era 1) è compreso tra gli anni 2008 e 2011, quindi prima dell’avvento dei modulatori CFTR; il secondo periodo (Era 2) è compreso tra gli anni 2012 e 2015, essendo stato il 2012 il primo anno di prescrivibilità del Kalydeco e il 2015 il primo anno per Orkambi. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: in un gruppo tutti quelli che hanno assunto modulatori di CFTR, suddivisi in Era 1 (2008-2011), precedente l’introduzione in commercio dei modulatori, e Era 2 (2012-2015), con modulatori in commercio, rispettivamente 21 e 25 pazienti (gruppo A). Nell’altro gruppo (gruppo B) tutti quelli che non hanno assunto i modulatori di CFTR (usati quindi come casi-controllo) di nuovo suddivisi in Era 1 ed Era 2, rispettivamente 60 e 80 pazienti. All’inizio dei periodi considerati i due gruppi non differivano per età, sesso, altri farmaci in terapia, presenza d’insufficienza pancreatica. Per quanto riguarda il genotipo, era simile nei controlli, era diverso nei trattati con modulatori, dato che prevalevano nell’Era 1 i soggetti con una mutazione gating (trattabili con Kalydeco) rispetto ai soggetti F508del omozigoti nell’era 2 (trattabili con Orkambi).

Questi i risultati. Il rischio di contrarre una nuova infezione per i germi studiati è diminuito in entrambi i gruppi, sia quello di controllo che quello dei trattati con modulatori, nell’Era 2 rispetto all’Era 1. Infatti, nel gruppo controllo hanno sviluppato una nuova infezione il 49% dei pazienti nell’Era 1 e il 34% nell’Era 2. Nel gruppo dei trattati hanno sviluppato una nuova infezione il 52% dei pazienti nell’Era 1 e il 20% nell’Era 2. Si notano quindi due cose: una tendenza alla minor comparsa di nuove infezioni anche nel gruppo dei non trattati, frutto probabilmente del miglioramento delle pratiche assistenziali indipendenti da modulatori di CFTR; il calo netto delle infezioni con l’introduzione dei modulatori, calo che potrebbe essere stato anche più basso se il tempo di esposizione a Orkambi fosse stato più lungo. L’intervallo di tempo intercorso tra l’assenza e la comparsa di una nuova infezione risultava aumentato nell’Era 2 rispetto all’Era 1 in entrambi i gruppi, ma in modo significativo solo nel gruppo dei trattati con modulatori.
Gli autori, commentando i risultati ottenuti, affermano che in tutti i pazienti arruolati (trattati e non trattati con modulatori) si è dimostrata una minore percentuale di nuove infezioni batteriche nel tempo, probabilmente dovuta a protocolli terapeutici nel complesso più efficaci rispetto ai protocolli precedenti. Sottolineano inoltre che i risultati dimostrano l’efficacia di farmaci ad azione diretta sul malfunzionamento della CFTR nel diminuire ulteriormente la spiccata tendenza all’infezione respiratoria dei malati FC.

I risultati ottenuti non permettono di trarre conclusioni definitive, come spesso succede per gli studi retrospettivi, che non hanno a disposizione gruppi di controllo con condizioni di base simili, compresa la presenza di mutazioni CFTR simili. Le mutazioni erano forzatamente diverse perché diversi i farmaci in studio e, soprattutto, i trattati non hanno avuto un periodo simile di esposizione ai farmaci: per Orkambi, introdotto nel 2015, in pratica il tempo di esposizione è di solo un anno, il che fa supporre che i risultati nei trattati con questo farmaco siano sottostimati. Comunque lo studio fornisce discreta evidenza della possibilità che questi nuovi farmaci, contrastando la comparsa e la frequenza delle infezioni batteriche nelle vie aeree, contribuiscano a migliorare il futuro dei pazienti FC.

1) Singh SB, McLearn-Montz AJ, Milavetz F, Gates LK, Fox C, Murry LT, Sabus A, Porterfield HS, Fischer AJ.Pathogen acquisition in patients with cystic fibrosis receiving ivacaftor or lumacaftor/ivacaftor. Pediatr Pulmonol. 2019 Apr 22. doi: 10.1002/ppul.24341. [Epub ahead of print]