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Il problema delle varianti del gene CFTR con significato clinico incerto

autore

Giuseppe

Domanda

Mia figlia è risultata positiva al 1º Screening Neonatale effettuato il secondo giorno di vita (Tripsina = 65 su valori 0/50); sempre positiva al 2º Screening Neonatale effettuato il ventesimo giorno di vita (Tripsina = 38 su valori 0/35). Procediamo dunque, a poco meno di 2 mesi di vita della bimba, con Test del Sudore che, effettuato con Metodo Colorimetrico presso un Centro altamente specializzato, dà, per la nostra gioia, esito negativo (18 mmol/L di Cloro= braccio Dx su 172mg di sudore raccolto; 21 mmol/L di Cloro= braccio Sx su 202mg di sudore raccolto).
A questo aggiungiamo uno Screening Gastroenterologico “Elastasi Pancreatica Feci” con risultati di >500, quindi buoni (valori normali= >200, insufficienza lieve 100-200, insufficienza grave <100).
Clinica della bambina assolutamente perfetta, meconio eliminato completamente entro le prime 24h, zero disturbi e crescita superiore alla media.
Attendiamo quindi, con molta tranquillità, il referto del DNA su prelievo effettuato lo stesso giorno del Test del Sudore: rimaniamo però alquanto spiazzati.
La genetica, consegnataci da qualche giorno, rileva infatti: presenza, in condizione di eterozigosi, delle varianti genomiche S42F e F1052V. Cercando lumi a riguardo, mi giungono notizie poco chiare o comunque altalenanti: premettendo che sia io che mia moglie ci sottoporremo a test genetico, volevo sapere qual è il vostro pensiero su questa strana situazione o comunque qualcosa di più dalla vostra qualificata Rubrica, che non smetto di ringraziare per il supporto scientifico e morale che riesce a dare.
Grazie.

Risposta

Le informazioni che questa domanda riporta sono molto dettagliate, però abbiamo un dubbio che riguarda il metodo con cui è stato eseguito il test del sudore: non sappiamo se il metodo “colorimetrico” faccia riferimento a una nuova tecnica per l’esecuzione del test del sudore appena segnalata (1) oppure stia per “conduttivimetrico”, un’altra tecnica ancora, ritenuta in genere meno affidabile del metodo con iontoforesi pilocarpinica (metodo di Gibson e Cooke) eseguito presso i centri specializzati per FC. Quindi, anche se ha il test eseguito ha dato valori di cloro nella norma, il nostro suggerimento è di ripeterlo con il metodo che è attualmente più sperimentato e validato, quello appunto di Gibson e Cooke (2). Per quanto riguarda il risultato del test genetico, F1052V è variante del gene con effetti clinici estremamente variabili. Se presente da sola, allo stato di portatore, non dà nessun sintomo; se presente in combinazione con una vera mutazione del gene CFTR, talora può dare un quadro di malattia FC, comunque benigna, talora invece non provoca nessuna conseguenza clinica. In questa bambina le cose sono complicate dal fatto che F1052V è presente in combinazione con S42F, che è una variante rara di cui si conosce pochissimo. In pratica non si sa se sia una vera mutazione del gene CFTR con effetti patogeni certi. Abbiamo trovato solo la pubblicazione che l’ha segnalata per la prima volta (2), e poi un altro studio in cui è segnalata in 4 soggetti con pancreatite (3). Quindi entrambe le varianti hanno un significato clinico molto incerto e non chiarificatore. C’è da sperare che il test del sudore eseguito con il metodo classico dia valori normali, perché la diagnosi si baserà su quello, oltre che sull’osservazione clinica. 1) Ray TR, Ivanovic M, Curtis PM et all “Soft. skin-interfaced stickers for cystic fibrosis diagnosis and management” SCI Transl.Med, 31 March 2021 2) Ritorno al test del sudore con metodo conduttivimetrico, 19/10/2020 3) Chang MC, Jan IS, Liang PC et al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene variants are associated with autoimmune pancreatitis and slow response to steroid treatment. J Cyst Fibros. 2015 Sep;14(5):661-7. 4) Férec C, Novelli G, Verlingue et al Identification of six novel CFTR mutations in a sample of Italian cystic fibrosis patients. Mol Cell Probes. 1995 Apr;9(2):135-7