Uno dei possibili approcci per trattare le mutazioni genetiche alla base della fibrosi cistica (FC) è la terapia genica, in particolare le tecnologie di modifica del genoma (GE, genome editing) come CRISPR, che permettono di inserire modifiche mirate nel DNA. Tra queste, CRISPR-base editor è in grado di correggere le mutazioni senza tagliare il DNA, sostituendo l’informazione genetica errata con quella corretta, come una gomma che “cancella” una lettera sbagliata e la rimpiazza con quella giusta. Tuttavia, restano sfide significative nel rendere la GE efficace e specifica per le cellule bersaglio del polmone, anche a causa dell’ingombro dei base editor, che ne rende difficile il trasporto all’interno dei tessuti.

Questo progetto si propone di sviluppare nuove strategie di GE per affrontare le mutazioni della FC non trattabili con i farmaci attuali. I ricercatori hanno due obiettivi principali:
i) sviluppare strumenti di correzione del DNA ottimizzati, detti adenine base editor (ABE), più compatti e ad alta efficienza. Le ridotte dimensioni renderanno gli ABE più adatti all’incapsulamento in nanoparticelle lipidiche (LNP). Come modello di riferimento, verrà presa in considerazione la mutazione stop R553X, attualmente senza terapia;
ii) identificare e caratterizzare le formulazioni di nanoparticelle lipidiche più efficaci in grado di trasportare la tecnologia genetica alle cellule epiteliali polmonari, minimizzando la tossicità epatica, uno degli effetti collaterali più frequenti dei sistemi di somministrazione genica.

Per raggiungere questi obiettivi saranno usati diversi modelli sperimentali, tra cui un sistema ex vivo di perfusione polmonare nei roditori. Verrà inoltre valutata la risposta del sistema immunitario alle formulazioni LNP, per garantire che il trattamento non aggravi l’infiammazione già presente nei polmoni delle persone con FC.

Il progetto mira a potenziare la terapia genica per la FC, estendendo l’applicabilità del GE a un numero maggiore di mutazioni del gene CFTR. L’ottimizzazione dei metodi di somministrazione e di modifica del genoma potrebbe aprire la strada a nuove opzioni terapeutiche più efficaci per le persone FC.