Una percentuale significativa di persone con fibrosi cistica (FC) presenta nel gene CFTR mutazioni dette stop (o nonsenso), che determinano la produzione di una proteina CFTR tronca e quindi non funzionale. Al momento non esistono terapie farmacologiche che correggano questo difetto genetico. Tali mutazioni potrebbero essere affrontate con approcci di terapia genica, ma restano ancora diverse sfide da superare prima di renderli applicabili alla FC. Un’alternativa interessante è offerta da una serie di piccole molecole, scoperte in laboratorio, capaci di agire sulle mutazioni stop e contribuire alla sintesi di una proteina CFTR completa e funzionante.

Questo progetto si propone di dimostrare che un approccio farmacologico mirato alle mutazioni stop è concretamente percorribile. Verranno testate diverse combinazioni di molecole attive su mutazioni stop, alcune delle quali individuate dallo stesso gruppo di ricerca e scelte per i loro meccanismi d’azione complementari. Inoltre sarà analizzato l’effetto di particolari stimoli infiammatori, come le citochine IL-17A e IL-4, che in studi preliminari sembrano favorire la correzione di queste mutazioni.

Gli esperimenti saranno condotti in vitro su cellule epiteliali bronchiali e nasali provenienti da persone con FC con mutazioni stop, rese disponibili grazie al Servizio Colture Primarie di FFC Ricerca. In particolare ci si concentrerà sulle mutazioni G542X e W1282X. Da queste cellule, saranno generati dei modelli di tessuto epiteliale in grado di riprodurre le caratteristiche in vivo del tessuto, sui quali sarà misurato il ripristino dell’attività di CFTR dopo i trattamenti.

L’obiettivo finale è identificare le migliori combinazioni di molecole attive sulle diverse mutazioni stop, dotate della massima efficacia e con minimi effetti indesiderati. Inoltre l’analisi degli effetti indotti da stimoli infiammatori potrà rivelare nuovi bersagli terapeutici.