La fibrosi cistica (FC) è causata da mutazioni nel gene CFTR. Oltre 2000 varianti sono state identificate, tra cui le mutazioni stop, che interrompono prematuramente la produzione della proteina, e le mutazioni di splicing, che alterano il processo di maturazione dell’RNA. In entrambi i casi, il risultato è la produzione di poca o nessuna proteina CFTR funzionante.
I farmaci modulatori di CFTR risultano poco o per nulla efficaci nei casi in cui la proteina non viene prodotta.

In questo contesto, il progetto mira a sviluppare una strategia basata sugli oligonucleotidi antisenso (ASO), da soli o in combinazione con i modulatori, per aumentare la quantità di proteina CFTR funzionante. Gli ASO sono brevi sequenze sintetiche di DNA, progettate per legarsi in modo specifico all’RNA di CFTR e aggirare una mutazione. Gli ASO hanno già dimostrato efficacia in altre malattie genetiche.

Dati preliminari indicano che, in cellule con mutazioni specifiche, gli ASO aumentano la quantità e l’attività della proteina CFTR e migliorano la funzione dell’epitelio respiratorio, con ulteriori benefici quando combinati ai modulatori esistenti. Qui verrà sviluppata e testata ulteriormente questa strategia, anche valutando la specificità degli ASO per garantire che il trattamento non interferisca con l’attività della proteina CFTR nativa.

I candidati ASO più efficaci saranno testati su cellule epiteliali bronchiali e nasali primarie derivate da persone con FC con mutazioni stop o di splicing (ottenute grazie al Serivzio Colture Primarie di FFC Ricerca) .

L’obiettivo ultimo è contribuire allo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche per le persone con FC con mutazioni refrattarie ai modulatori attualmente disponibili.