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Stafilococco meticillino-resistente (MRSA) in FC: situazione attuale e prospettive per nuove strategie di trattamento.
12 Maggio 2015
Autore: Silvia Campana, Daniela Dolce, Giovanni Taccetti - Centro Regionale Toscano Fibrosi Cistica AOU Meyer, Firenze
Staphylococcus aureus è un comune batterio presente sulla cute e sulle membrane mucose nel 20-30% delle persone sane. Nell’uomo può frequentemente causare infezioni a livello cutaneo, ma può essere responsabile di infezioni anche a carico di diversi distretti dell’organismo. S. aureus è oggi il patogeno isolato più frequentemente dalle vie aeree di pazienti affetti da FC.
Alcuni ceppi di questo batterio, noti oggi con il nome di S. aureus meticillino-resistente (MRSA), si sono geneticamente modificati diventando maggiormente resistenti ai farmaci, soprattutto alla categoria delle beta-lattamine.
Fino alla fine degli anni ’90 la maggior parte delle infezioni da MRSA si verificavano in ambienti ospedalieri. Successivamente sono comparse le prime infezioni da MRSA causate da ceppi presenti in comunità: da qui la distinzione tra CA-MRSA (Community Associated MRSA) e HA-MRSA (Healthcare Associated MRSA). I ceppi di HA-MRSA e CA-MRSA possono essere distinti in base alla tipologia del “frammento genetico” (o “cassetta”) che porta il gene responsabile della resistenza (detto SCCmec: Staphylococcal Cassette Chromosome mec). Questo “frammento” esiste in diverse varianti, le principali sono otto. I tipi di cassetta I, II, III, VIII sono propri dei ceppi di origine ospedaliera mentre i tipi IV, V, VI, VII si riscontrano nei ceppi comunitari.
Gli studi pubblicati sulla percentuale di pazienti FC infettati da MRSA mostrano risultati eterogenei, con variazioni di prevalenza che vanno dal 3% (uno studio condotto in Austria) fino al 26,3% (pazienti degli Stati Uniti). Variazioni regionali della prevalenza di MRSA sono state descritte anche nell’ambito di una singola nazione.
Studi recenti hanno confermato che ceppi di MRSA di origine comunitaria vengono isolati con frequenza crescente anche in pazienti ospedalizzati. Tale tendenza interessa anche i pazienti FC. Questi dati sono preoccupanti poiché i ceppi di MRSA comunitari, sono caratterizzati da una minor resistenza agli antibiotici rispetto ai ceppi ospedalieri, ma hanno la capacità di produrre fattori di virulenza e tossine con effetto citotossico (la più importante è una tossina con effetto necrotizzante chiamata leucocidina di Panton-Valentine). Tali tossine risultano lesive per le cellule dell’ospite e possono direttamente contribuire al danno polmonare.
L’impatto clinico di MRSA in pazienti affetti da FC è stato delineato solo di recente.
Pur in assenza di una definizione unanimemente condivisa di infezione cronica da MRSA, è stato evidenziato che i pazienti che albergano da tempo MRSA mostrano un più rapido declino delle prove di funzionalità respiratoria rispetto ai pazienti non infettati dal germe. L’effetto di MRSA sul declino della funzione respiratoria è risultato tuttavia significativo solamente nei pazienti di età compresa fra 8 e 21 anni. Uno studio di Registro nord-americano ha dimostrato che MRSA è in grado di influire negativamente anche sulla sopravvivenza. Inoltre è stato recentemente osservato che l’isolamento del germe nelle vie aeree incrementa la necessità di intervento medico e di ricorso a farmaci.
Queste osservazioni suggeriscono oggi la necessità di studiare in maniera più approfondita la problematica dell’infezione da MRSA e di ottimizzare le strategie terapeutiche. Un’indagine multicentrica condotta negli Stati Uniti ha infatti evidenziato un’ampia variabilità nei protocolli terapeutici e nel dosaggio dei farmaci utilizzati nei vari Centri nei confronti di questo patogeno. E’ stata anche sottolineata la mancanza di standardizzazione nel trattamento delle esacerbazioni polmonari.
Il trattamento delle esacerbazioni polmonari è basato sui risultati delle prove di suscettibilità e viene in genere eseguito con antibiotici glicopeptidici come vancomicina (nome commerciale: Vanco, Vancocin), e teicoplanina (nome commerciale: Targosid) per via parenterale. In maniera analoga a quanto suggerito per la terapia di infezioni sostenute da MRSA in ambito extra-FC, è consigliabile l’associazione con altri farmaci (ad es. gentamicina o rifampicina). Il crescente isolamento a livello mondiale e, sporadicamente anche in Italia, di ceppi di MRSA con sensibilità intermedia o resistenti ai glicopeptidi indica tuttavia che tali molecole non potranno essere a lungo in prima linea per la lotta alle infezioni da MRSA. Tra le attuali possibilità terapeutiche, abbiamo a disposizione linezolid (nome commerciale: Zyvox, Zyvoxid), un farmaco appartenente alla famiglia degli oxazolidinoni, una classe di batteriostatici con dimostrata attività contro MRSA. Questa molecola possiede in generale un buon profilo farmacocinetico, con alta penetrazione a livello polmonare e una buona tollerabilità per il paziente. L’efficacia del linezolid è stata documentata anche su ceppi di MRSA resistenti ai glicopetidi.
Studi policentrici sul profilo di resistenza di ceppi di MRSA isolati da pazienti FC italiani non hanno per il momento evidenziato ceppi resistenti a vancomicina, teicoplanina e linezolid.
Recentemente è stata segnalata la possibilità di usare nelle esacerbazioni polmonari un nuovo antibiotico, la ceftarolina fosamil, ma a tale proposito manca ancora un’esperienza clinica su larga e si rendono necessari studi clinici.
Le strategie da adottare nelle fasi iniziali dell’infezione da MRSA o nelle fasi di cronicità non sono state ancora stabilite con certezza.
La strategia eradicante nelle fasi iniziali dell’infezione da MRSA in pazienti FC è oggi ritenuta possibile. Anche se nel 30% circa dei casi la colonizzazione da MRSA è solo un fenomeno transitorio, il trattamento eradicante potrebbe consistentemente aumentare la possibilità di clearance dell’infezione. L’associazione di acido fusidico e rifampicina per os ha consentito di eradicare dalle vie aeree il germe su una percentuale consistente di adulti con nuova infezione da MRSA. Esperienze aneddotiche segnalano la possibilità di eradicazione del germe con trattamento per via orale con linezolid. Ad oggi l’esperienza in questo campo appare comunque ancora limitata, basata più su osservazioni cliniche che su studi randomizzati.
Trials clinici randomizzati, finalizzati a dimostrare l’effettiva efficacia della strategia eradicante, sono attualmente in corso (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01349192). Gli schemi di trattamento sono basati su farmaci per os per un periodo di 14 giorni, in associazione con mupirocina applicata localmente nelle narici per 5 giorni e misure di igiene personale.
Studi di nuove strategie per il trattamento dell’infezione persistente sono attualmente in corso. L’uso di vancomicina per via inalatoria (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01594827), associata a trattamenti per os, potrebbe dimostrarsi efficace nel determinare l’eliminazione del germe anche nelle situazioni di persistenza, prospettando la possibilità di terapia cronica soppressiva nei confronti di questo patogeno con formulazioni farmaceutiche attualmente in corso di sperimentazione (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01746095).
Bibliografia
– Campana S. Stafilococco aureo meticillino-resistente (MRSA) acquisito in comunità o in ospedale da pazienti affetti di fibrosi cistica: studio multicentrico su suscettibilità antibiotica, epidemiologia, storia e rilevanza clinica. Fondazione italiana per la ricerca sulla fibrosi cistica – Verona. Progetto FFC #12/2006. – Campana S. Impatto dell’infezione persistente da Staphylococcus aureus meticillino-resistente di acquisizione comunitaria (CA-MRSA) e di acquisizione ospedaliera ( HA-MRSA) sullo stato clinico dei pazienti con fibrosi cistica: uno studio multicentrico longitudinale. Fondazione italiana per la ricerca sulla fibrosi cistica – Verona. Progetto FFC #11/2009 – Campana S, Cocchi P, Döring G, Taccetti G, Moroney SM. Emergence of an epidemic clone of community-associated methicillin-resistant panton-valentine leucocidin-negative Staphylococcus aureus in cystic fibrosis patient populations. J Clin Microbiol. 2007;45:3146. – Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2013 Annual Data Report. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation; 2015. – Doe SJ, McSorley A, Isalska B, Kearns AM, Brennan AL, Webb AK, Jones AM. Patient segregation and aggressive antibiotic eradication therapy can control Methicillin- resistant Staphylococcus aureus at large cystic fibrosis centres. J Cyst Fibros. 2010;9:104-9. – Dasenbrook EC, Merlo CA, Diener-West M, Lechtzin N, Boyle MP. Persistent Methicillin-resistant Staphylococcus Aureus and Rate of FEV1 Decline in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 814-821. – Dasenbrook EC, Checkley W, Merlo CA, Konsten MW, Lechtzin N, Boyle MP. Association between respiratory tract methicillin-resistant Staphylococcus aureus and survival in cystic fibrosis. JAMA. 2010; 303: 2386-2392. – David MZ, Daum RS. Update on epidemiology and treatment of MRSA infections in children. Curr Pediatr Rep. 2013;1:170-181. – Doering G, Hoiby N. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros 2004; 3: 67-91 – Falagas ME, Vardakalas K. Benefit-risk assessment of linezolid for serious gram-positive bacterial infections. Drug Saf 2008; 31: 753-768.Payne DJ. Desperately seeking new antibiotics. Science. 2008; 321: 1644-1645 – Glikman D, Siegel JD, David MZ, Okoro NM, Boyle-Vavra S, Dowell ML, Daum RS. Complex molecular epidemiology of methicillin-resistant staphylococcus aureus isolates from children with cystic fibrosis in the era of epidemic community-associated methicillin-resistant S aureus.Chest. 2008;133:1381-1387 – Hall H, Gadhok R, Alshafi K, Bilton D, Simmonds NJ. Eradication of respiratory tract MRSA at a large adult cystic fibrosis centre. Respir Med 2015; (in press) – Jennings MT, Boyle MP, Weaver D, Callahan KA, Dasenbrook EC. Eradication strategy for persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in individuals with cystic fibrosis-the PMEP trial: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014; 15:223 – Kopp BT, Nicholson L, Paul G, Tobias J, Ramanathan C, Hayer D. Geographic variation in cystic fibrosis: an analysis of the US CF Foundation Registry.Pediatr Pulmonol. 2015; (in press) – Lo DK, Hurley MN, Muhlebach MS, Smyth AR. Interventions for the eradication of meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 24;2:CD009650. doi: 10.1002/14651858.CD009650.pub3. – Muhlebach MS, Heltshe SL, Popowitch EB, Miller MB, Thompson V, Kloster M,Ferkol T, Hoover WC, Schechter MS, Saiman L; the STAR-CF Study Team. Multicenter observational study on factors and outcomes associated with different MRSA Types in children with cystic fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2015; (in press) – Taccetti G, Neri AS, Festini F, Galici V, Cocchi P, Campana S. Methicillin resistant Staphylococcus aureus in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2008; 43:309 – Taccetti G, Cocchi P, Festini F, Braccini G, Trevisan F, Ravenni N, Braggion C, Campana S. Staphylococcus aureus meticillino-resistente comunitario e nosocomiale in fibrosi cistica: uno studio di epidemiologia molecolare. www.medicoebambino.com. – Taccetti G. Eradicazione dell’infezione precoce da Staphylococus aureus meticillino-resistente (MRSA) in fibrosi cistica: uno studio randomizzato multicentrico. Fondazione italiana per la ricerca sulla fibrosi cistica – Verona. Progetto FFC #20/2012. – Zobell JT, Epps KL, Young DC, Montague M, Olson J, Ampofo K, Chin MJ, Marshall BC, Dasenbrook E. Utilization of antibiotics for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2015; (in press)
Stafilococco meticillino-resistente (MRSA) in FC: situazione attuale e prospettive per nuove strategie di trattamento.
Staphylococcus aureus è un comune batterio presente sulla cute e sulle membrane mucose nel 20-30% delle persone sane. Nell’uomo può frequentemente causare infezioni a livello cutaneo, ma può essere responsabile di infezioni anche a carico di diversi distretti dell’organismo. S. aureus è oggi il patogeno isolato più frequentemente dalle vie aeree di pazienti affetti da FC.
Alcuni ceppi di questo batterio, noti oggi con il nome di S. aureus meticillino-resistente (MRSA), si sono geneticamente modificati diventando maggiormente resistenti ai farmaci, soprattutto alla categoria delle beta-lattamine.
Fino alla fine degli anni ’90 la maggior parte delle infezioni da MRSA si verificavano in ambienti ospedalieri. Successivamente sono comparse le prime infezioni da MRSA causate da ceppi presenti in comunità: da qui la distinzione tra CA-MRSA (Community Associated MRSA) e HA-MRSA (Healthcare Associated MRSA). I ceppi di HA-MRSA e CA-MRSA possono essere distinti in base alla tipologia del “frammento genetico” (o “cassetta”) che porta il gene responsabile della resistenza (detto SCCmec: Staphylococcal Cassette Chromosome mec). Questo “frammento” esiste in diverse varianti, le principali sono otto. I tipi di cassetta I, II, III, VIII sono propri dei ceppi di origine ospedaliera mentre i tipi IV, V, VI, VII si riscontrano nei ceppi comunitari.
Gli studi pubblicati sulla percentuale di pazienti FC infettati da MRSA mostrano risultati eterogenei, con variazioni di prevalenza che vanno dal 3% (uno studio condotto in Austria) fino al 26,3% (pazienti degli Stati Uniti). Variazioni regionali della prevalenza di MRSA sono state descritte anche nell’ambito di una singola nazione.
Studi recenti hanno confermato che ceppi di MRSA di origine comunitaria vengono isolati con frequenza crescente anche in pazienti ospedalizzati. Tale tendenza interessa anche i pazienti FC. Questi dati sono preoccupanti poiché i ceppi di MRSA comunitari, sono caratterizzati da una minor resistenza agli antibiotici rispetto ai ceppi ospedalieri, ma hanno la capacità di produrre fattori di virulenza e tossine con effetto citotossico (la più importante è una tossina con effetto necrotizzante chiamata leucocidina di Panton-Valentine). Tali tossine risultano lesive per le cellule dell’ospite e possono direttamente contribuire al danno polmonare.
L’impatto clinico di MRSA in pazienti affetti da FC è stato delineato solo di recente.
Pur in assenza di una definizione unanimemente condivisa di infezione cronica da MRSA, è stato evidenziato che i pazienti che albergano da tempo MRSA mostrano un più rapido declino delle prove di funzionalità respiratoria rispetto ai pazienti non infettati dal germe. L’effetto di MRSA sul declino della funzione respiratoria è risultato tuttavia significativo solamente nei pazienti di età compresa fra 8 e 21 anni. Uno studio di Registro nord-americano ha dimostrato che MRSA è in grado di influire negativamente anche sulla sopravvivenza. Inoltre è stato recentemente osservato che l’isolamento del germe nelle vie aeree incrementa la necessità di intervento medico e di ricorso a farmaci.
Queste osservazioni suggeriscono oggi la necessità di studiare in maniera più approfondita la problematica dell’infezione da MRSA e di ottimizzare le strategie terapeutiche. Un’indagine multicentrica condotta negli Stati Uniti ha infatti evidenziato un’ampia variabilità nei protocolli terapeutici e nel dosaggio dei farmaci utilizzati nei vari Centri nei confronti di questo patogeno. E’ stata anche sottolineata la mancanza di standardizzazione nel trattamento delle esacerbazioni polmonari.
Il trattamento delle esacerbazioni polmonari è basato sui risultati delle prove di suscettibilità e viene in genere eseguito con antibiotici glicopeptidici come vancomicina (nome commerciale: Vanco, Vancocin), e teicoplanina (nome commerciale: Targosid) per via parenterale. In maniera analoga a quanto suggerito per la terapia di infezioni sostenute da MRSA in ambito extra-FC, è consigliabile l’associazione con altri farmaci (ad es. gentamicina o rifampicina). Il crescente isolamento a livello mondiale e, sporadicamente anche in Italia, di ceppi di MRSA con sensibilità intermedia o resistenti ai glicopeptidi indica tuttavia che tali molecole non potranno essere a lungo in prima linea per la lotta alle infezioni da MRSA. Tra le attuali possibilità terapeutiche, abbiamo a disposizione linezolid (nome commerciale: Zyvox, Zyvoxid), un farmaco appartenente alla famiglia degli oxazolidinoni, una classe di batteriostatici con dimostrata attività contro MRSA. Questa molecola possiede in generale un buon profilo farmacocinetico, con alta penetrazione a livello polmonare e una buona tollerabilità per il paziente. L’efficacia del linezolid è stata documentata anche su ceppi di MRSA resistenti ai glicopetidi.
Studi policentrici sul profilo di resistenza di ceppi di MRSA isolati da pazienti FC italiani non hanno per il momento evidenziato ceppi resistenti a vancomicina, teicoplanina e linezolid.
Recentemente è stata segnalata la possibilità di usare nelle esacerbazioni polmonari un nuovo antibiotico, la ceftarolina fosamil, ma a tale proposito manca ancora un’esperienza clinica su larga e si rendono necessari studi clinici.
Le strategie da adottare nelle fasi iniziali dell’infezione da MRSA o nelle fasi di cronicità non sono state ancora stabilite con certezza.
La strategia eradicante nelle fasi iniziali dell’infezione da MRSA in pazienti FC è oggi ritenuta possibile. Anche se nel 30% circa dei casi la colonizzazione da MRSA è solo un fenomeno transitorio, il trattamento eradicante potrebbe consistentemente aumentare la possibilità di clearance dell’infezione. L’associazione di acido fusidico e rifampicina per os ha consentito di eradicare dalle vie aeree il germe su una percentuale consistente di adulti con nuova infezione da MRSA. Esperienze aneddotiche segnalano la possibilità di eradicazione del germe con trattamento per via orale con linezolid. Ad oggi l’esperienza in questo campo appare comunque ancora limitata, basata più su osservazioni cliniche che su studi randomizzati.
Trials clinici randomizzati, finalizzati a dimostrare l’effettiva efficacia della strategia eradicante, sono attualmente in corso (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01349192). Gli schemi di trattamento sono basati su farmaci per os per un periodo di 14 giorni, in associazione con mupirocina applicata localmente nelle narici per 5 giorni e misure di igiene personale.
Studi di nuove strategie per il trattamento dell’infezione persistente sono attualmente in corso. L’uso di vancomicina per via inalatoria (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01594827), associata a trattamenti per os, potrebbe dimostrarsi efficace nel determinare l’eliminazione del germe anche nelle situazioni di persistenza, prospettando la possibilità di terapia cronica soppressiva nei confronti di questo patogeno con formulazioni farmaceutiche attualmente in corso di sperimentazione (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01746095).
Bibliografia
– Campana S. Stafilococco aureo meticillino-resistente (MRSA) acquisito in comunità o in ospedale da pazienti affetti di fibrosi cistica: studio multicentrico su suscettibilità antibiotica, epidemiologia, storia e rilevanza clinica. Fondazione italiana per la ricerca sulla fibrosi cistica – Verona. Progetto FFC #12/2006.
– Campana S. Impatto dell’infezione persistente da Staphylococcus aureus meticillino-resistente di acquisizione comunitaria (CA-MRSA) e di acquisizione ospedaliera ( HA-MRSA) sullo stato clinico dei pazienti con fibrosi cistica: uno studio multicentrico longitudinale. Fondazione italiana per la ricerca sulla fibrosi cistica – Verona. Progetto FFC #11/2009
– Campana S, Cocchi P, Döring G, Taccetti G, Moroney SM. Emergence of an epidemic clone of community-associated methicillin-resistant panton-valentine leucocidin-negative Staphylococcus aureus in cystic fibrosis patient populations. J Clin Microbiol. 2007;45:3146.
– Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2013 Annual Data Report. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation; 2015.
– Doe SJ, McSorley A, Isalska B, Kearns AM, Brennan AL, Webb AK, Jones AM. Patient segregation and aggressive antibiotic eradication therapy can control Methicillin- resistant Staphylococcus aureus at large cystic fibrosis centres. J Cyst Fibros. 2010;9:104-9.
– Dasenbrook EC, Merlo CA, Diener-West M, Lechtzin N, Boyle MP. Persistent Methicillin-resistant Staphylococcus Aureus and Rate of FEV1 Decline in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 814-821.
– Dasenbrook EC, Checkley W, Merlo CA, Konsten MW, Lechtzin N, Boyle MP. Association between respiratory tract methicillin-resistant Staphylococcus aureus and survival in cystic fibrosis. JAMA. 2010; 303: 2386-2392.
– David MZ, Daum RS. Update on epidemiology and treatment of MRSA infections in children. Curr Pediatr Rep. 2013;1:170-181.
– Doering G, Hoiby N. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros 2004; 3: 67-91
– Falagas ME, Vardakalas K. Benefit-risk assessment of linezolid for serious gram-positive bacterial infections. Drug Saf 2008; 31: 753-768.Payne DJ. Desperately seeking new antibiotics. Science. 2008; 321: 1644-1645
– Glikman D, Siegel JD, David MZ, Okoro NM, Boyle-Vavra S, Dowell ML, Daum RS. Complex molecular epidemiology of methicillin-resistant staphylococcus aureus isolates from children with cystic fibrosis in the era of epidemic community-associated methicillin-resistant S aureus.Chest. 2008;133:1381-1387
– Hall H, Gadhok R, Alshafi K, Bilton D, Simmonds NJ. Eradication of respiratory tract MRSA at a large adult cystic fibrosis centre. Respir Med 2015; (in press)
– Jennings MT, Boyle MP, Weaver D, Callahan KA, Dasenbrook EC. Eradication strategy for persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in individuals with cystic fibrosis-the PMEP trial: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014; 15:223
– Kopp BT, Nicholson L, Paul G, Tobias J, Ramanathan C, Hayer D. Geographic variation in cystic fibrosis: an analysis of the US CF Foundation Registry.Pediatr Pulmonol. 2015; (in press)
– Lo DK, Hurley MN, Muhlebach MS, Smyth AR. Interventions for the eradication of meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in people with cystic fibrosis.
Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 24;2:CD009650. doi: 10.1002/14651858.CD009650.pub3.
– Muhlebach MS, Heltshe SL, Popowitch EB, Miller MB, Thompson V, Kloster M,Ferkol T, Hoover WC, Schechter MS, Saiman L; the STAR-CF Study Team. Multicenter observational study on factors and outcomes associated with different MRSA Types in children with cystic fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2015; (in press)
– Taccetti G, Neri AS, Festini F, Galici V, Cocchi P, Campana S. Methicillin resistant Staphylococcus aureus in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2008; 43:309
– Taccetti G, Cocchi P, Festini F, Braccini G, Trevisan F, Ravenni N, Braggion C, Campana S. Staphylococcus aureus meticillino-resistente comunitario e nosocomiale in fibrosi cistica: uno studio di epidemiologia molecolare. www.medicoebambino.com.
– Taccetti G. Eradicazione dell’infezione precoce da Staphylococus aureus meticillino-resistente (MRSA) in fibrosi cistica: uno studio randomizzato multicentrico. Fondazione italiana per la ricerca sulla fibrosi cistica – Verona. Progetto FFC #20/2012.
– Zobell JT, Epps KL, Young DC, Montague M, Olson J, Ampofo K, Chin MJ, Marshall BC, Dasenbrook E. Utilization of antibiotics for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2015; (in press)