La domanda si riferisce alla notizia data all’inizio di giugno di quest’anno alla quarantunesima Conferenza Europea sulla fibrosi cistica, tenutasi a Belgrado, durante la quale alcuni ricercatori americani hanno presentato risultati promettenti utilizzando il composto TRID (=
Translational Readthrough Inducing Drugs, ossia composti in grado di promuovere la lettura completa del messaggio, permettendo la sintesi di una CFTR di normale lunghezza e funzione) denominato ELX-02, sviluppato da Eloxx Pharmaceuticals, per il trattamento delle mutazioni stop (1).
L’interesse suscitato da questo composto e dai trial clinici che lo riguardano è stato notevole, sia da parte della comunità scientifica sia da parte dei pazienti e di chi aspetta una cura. Riprendendo in particolare una risposta già data (2), sottolineiamo che nel 2017 è stato condotto un trial clinico di fase 1, che però non ha ancora risultati pubblicati sul sito
www.clinicaltrials.gov (trial No NCT02807961). Esso doveva sperimentare la sicurezza e la tollerabilità di una singola dose di ELX-02 in adulti volontari sani, ed è stato realizzato in Israele e in Belgio. Attualmente è in corso in Belgio un altro trial di fase 1 (No NCT03309605), che finirà a dicembre 2018, e sperimenta la somministrazione, sempre in volontari sani, di dosi multiple di ELX-02 a dosaggio crescente, per via sottocutanea.
Come già osservato (2), non sappiamo come e da chi sarà organizzato il trial di fase 2 con ELX-02. Si può vedere dalla
pipeline (la linea programmatica di una casa farmaceutica relativamente a un prodotto) sul sito di Eloxx Pharmaceuticals (3) che la fase 2 inizierà con la fine del 2018, posto che tutte le autorizzazioni siano state ottenute. In linea di principio si può far conoscere la disponibilità a partecipare al trial, ma è importante sapere che l’inclusione nello studio viene fatta in base a precisi criteri che sono prestabiliti nel disegno dello studio (es: tipo di mutazione, età, stato clinico), e se il malato che si candida non li soddisfa non ha modo di essere incluso nel trial.
Per le mutazioni stop a cui appartiene G542X siamo dunque fermi a quanto detto prima dell’estate (1, 4): sono stati eseguiti esperimenti
in vitro su cellule epiteliali bronchiali umane; il grado di risposta nel cambiamento di corrente attraverso il canale CFTR (gli ioni cloro attraversando CFTR generano una corrente perché sono carichi negativamente), alla presenza di ELX-02, suggerisce una potenziale risposta clinica rilevante, ma tutto questo sempre
in vitro; la risposta nel malato si saprà con i prossimi trial clinici, per ora sappiamo che sembra essere sicuro e tollerato.
Infine, potrebbe essere interessante per chi ha posto questa domanda leggere quanto scritto in un'altra risposta (5): qualora si possa disporre di un farmaco (o combinazioni di farmaci) sicuramente attivo su di una delle due mutazioni che compongono il genotipo (in questo caso la seconda mutazione è F508del), è sufficiente agire su una delle due per raggiungere una funzionalità della proteina CFTR sufficiente a influire positivamente sul decorso di malattia. Quindi basterebbe avere un farmaco (o una combinazione di farmaci) sicuramente attivo su F508del, in attesa che la ricerca metta a punto quello per G542X. Per chi ha F508del, anche in singola copia, la ricerca sta correndo veramente molto e ha messo a punto nuovi correttori molto più efficaci di quelli già in uso (es. Orkambi). Si può leggere a questo proposito la risposta citata sotto (6). Si sta concludendo un trial clinico di fase 3 per soggetti con F508del e seconda mutazione dotata di funzione minima di CFTR: la definizione è molto generica e non ci sono ancora pubblicazioni ufficiali, comunque lascia spazio all’idea che anche mutazioni con meccanismo stop possano rientrarvi. Il composto sperimentato è l’associazione di due nuovi correttori (VX-661 e VX-445) e il potenziatore ivacaftor. È possibile che altre notizie importanti siano fornite nel prossimo Congresso Nordamericano che si terrà a Denver a metà ottobre. Ne daremo sicuramente a nostra volta informazioni.
1) Risultati promettenti per il trattamento dei pazienti FC con mutazioni stop, 12/07/2018
2) Parliamo ancora delle sperimentazioni con ELX-O2, per la correzione delle mutazioni stop, 31/07/2018
3) eloxxpharma.com/pipeline/
4) globenewswire.com/news-release/2018/06/08/1519109/0/en/Eloxx-Pharmaceuticals-Presents-Positive-New-Data-for-Lead-Investigational-Drug-ELX-02-at-the-41st-European-Cystic-Fibrosis-Conference-ECFS.html
5) Farmaci mutazione-mirati: basta agire su una delle due mutazioni CFTR che costituiscono il genotipo CFTR del paziente FC, 8/04/2015
6) Nuove prospettive terapeutiche per malati FC con singola copia di F508del ricorrendo a triplice combinazione di correttori (di prima e seconda generazione) associati al potenziatore ivacaftor, 27/08/2018
