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15 marzo 2019

Gli studi clinici in corso con triplice combinazione di 2 correttori più un potenziatore di CFTR includono sempre pazienti con almeno una copia di mutazione F508del

Autore: Vittorio
Domanda

Salve, visti i recenti sviluppi della Vertex sulla combinazione di più molecole per mutazioni con funzione minima combinate con la più diffusa F508del, ci sono sviluppi o sono previste sperimentazioni/upgrade per chi ha una mutazione gating già in trattamento con Ivacaftor e ha un’altra mutazione con funzione minima, come quelle citate nell’articolo del 7 marzo in progressi di ricerca (in particolare gating + G542X)? Grazie mille

Risposta

Non ci risulta che ci siano sperimentazioni cliniche in corso per soggetti che presentano nel genotipo una mutazione di tipo gating sensibile a Ivacaftor e una mutazione con funzione minima.

Di qui cogliamo lo spunto per sottolineare un concetto: le mutazioni che vanno sotto la definizione generica di mutazioni con funzione minima sono moltissime e hanno un meccanismo d’azione molto diverso fra di loro, pur avendo come risultato comune il fatto di far produrre poca o nulla proteina CFTR funzionante. Per meccanismo d’azione s’intende il tipo di difetto che la mutazione del gene provoca nella proteina, difetto che può intervenire in vari momenti della sua sintesi e del percorso che compie all’interno della cellula, e sulla membrana della cellula dove alla fine si posiziona. È difficile pensare che ci sia un solo farmaco che agisca su questi vari e complessi eventi: ciascuno di essi piuttosto può rappresentare il target di uno specifico composto.
In base a questo è altrettanto arduo ritenere che nella tripla combinazione VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor l’efficacia del nuovo correttore WX-445 sia dovuta a un’azione sull’intero complesso delle mutazioni con funzione minima, incluse nella sperimentazione clinica. È molto più verosimile che il farmaco agisca soprattutto, se non esclusivamente, su F508del, e molto poco o addirittura per nulla sulla mutazione con funzione minima: così almeno si può ipotizzare in base alle modeste informazioni fornite dai comunicati Vertex sui trials con i nuovi correttori.

Queste osservazioni sono necessarie anche per arrivare alla risposta del quesito specifico: sono in studio farmaci per le mutazioni con funzione minima? La risposta è che difficilmente la ricerca produrrà un farmaco efficace per tutte le mutazioni comprese sotto questa etichetta generica. È molto più probabile che la risposta della ricerca venga per mutazioni che hanno un meccanismo d’azione simile. Nel caso della domanda la mutazione G542X è una mutazione con meccanismo di tipo stop, vale a dire che interrompe la sintesi della proteina CFTR. Per le mutazioni di tipo stop sono in fase di studio varie strategie, da quella farmacologica a quella basata su tecnica di editing genetico (1) ed è da queste ricerche che si spera di ottenere una risposta. Sempre in base a ipotesi, in futuro un farmaco attivo su una mutazione stop potrebbe essere somministrato assieme al potenziatore Ivacaftor attivo su mutazioni gating.

1) Prospettive di ricerca per le mutazioni CFTR stop, 12/12/2018

G. Borgo


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