Buongiorno, sono la mamma di una bimba di tre anni e mezzo affetta da FC con le seguenti mutazioni: L1077P e R1162X. Vorrei sapere, alla luce delle nuove prospettive terapeutiche, cosa nel futuro potrebbe essere utilizzato per mia figlia. In particolare, mi interessava avere più informazioni sulle nuove tecniche di cura per le mutazioni stop, in quanto ho letto di recente un articolo che parlava di una tecnica di terapia genica per la cura proprio delle stop. Grazie mille per il vostro lavoro e supporto alle famiglie.
Abbiamo già trattato in varie risposte il problema della mutazione L1077P, e per il momento non abbiamo informazioni aggiuntive riguardo a quanto già scritto a maggio di quest’anno (1). In particolare, ricordiamo che esistono correttori chiamati di “seconda generazione” che sono stati finora studiati in soggetti con mutazione F508del doppia o singola. È difficile dire se il loro uso possa essere esteso ad altre mutazioni che si suppone abbiano meccanismo simile a F508del, come è probabilmente L1077P. In ogni caso, in esperimenti preliminari, L1077P è risultata sensibile all’azione di correttori di seconda generazione (1), ma occorrono ancora altri studi.
Anche della mutazione R1162X abbiamo già parlato: essa fa parte delle mutazioni di classe I, caratterizzate dall’impedimento alla sintesi completa della proteina CFTR. In particolare, fa parte delle mutazioni stop o mutazioni non-senso. Il difetto è costituito dalla comparsa nella sequenza del DNA del gene CFTR di un codone di stop, cioè di una speciale tripletta di basi che impone l’interruzione della sintesi di proteina a livello dell’aminoacido in posizione 1162 della proteina CFTR. Il risultato è una proteina tronca, che non è in grado di funzionare correttamente, essendo mancante della sua porzione terminale, e viene subito rimossa dal sistema di controllo della cellula. Questa mutazione si associa clinicamente a fibrosi cistica classica, con insufficienza pancreatica (2).
Durante l’estate di quest’anno è arrivata la notizia di prime sperimentazioni cliniche che includono pazienti con mutazioni stop, tra cui la R1162X (3), relativamente a un composto denominato ELX-02 e sviluppato da Eloxx Pharmaceuticals per il trattamento di queste mutazioni (4). Come si legge nella risposta data a un’altra domanda (4), attualmente è in corso in Belgio un trial clinico di fase 1 (No NCT03309605), che finirà a dicembre 2018, e sperimenta la somministrazione, sempre in volontari sani, di dosi multiple di ELX-02 a dosaggio crescente, per via sottocutanea. Il trial è ancora in corso e non abbiamo informazioni aggiuntive da dare in merito. Se tutto va come previsto, il trial di fase 2, su pazienti FC, inizierà con la fine del 2018, e questo potrebbe darci ulteriori informazioni.
Un altro approccio per le mutazioni stop, diverso da quello dei modulatori ma allo stesso modo promettente, è quello del RNA editing: è un potenziale metodo per la correzione genetica delle mutazioni stop, che agisce sull’RNA, portando quindi ad una modifica radicale del sistema che trasferisce il messaggio del DNA (gene) al processo di sintesi proteica e quindi a una proteina CFTR perfettamente normale e funzionante. Il metodo è balzato agli onori delle cronache recentemente, è interessante e merita di essere esplorato, ma rispetto alle terapie con i modulatori in fibrosi cistica è decisamente più indietro in termini di passi necessari nell’iter di ricerca e validazione dei risultati.
La Fondazione Ricerca FC ha finanziato nel 2018 un progetto dedicato proprio a terapie per le mutazioni stop (5), e sulla descrizione della scheda progetto è possibile trovare informazioni dettagliate sulla tecnica. Anche su questo tema abbiamo recentemente risposto a una domanda di un lettore che, comprensibilmente, voleva capire i tempi che comporta uno studio di questo tipo. Si può leggere la risposta data (6), in cui si sottolinea che sull’editing genomico siamo ancora ai primi passi e, per la fibrosi cistica, al momento siamo a livello di primi interessanti studi di laboratorio su modelli cellulari.
1) Alcune mutazioni CFTR potrebbero giovarsi di nuovi correttori di seconda generazione associati ad un potenziatore. A proposito della mutazione L1077P, 28/05/2018
2) Mutazione R1162X, 13/01/2005
3) Risultati promettenti per il trattamento dei pazienti FC con mutazioni stop, Progressi di ricerca, 12/07/2018
4) Stato delle ricerche sul nuovo farmaco ELX-O2 per la correzione degli effetti di mutazioni CFTR stop, 10/09/2018
5) Progetto FFC#5/2018 “Correzione di mutazioni stop del gene CFTR mediante modifica (editing) dell’RNA messaggero”
6) La ricerca sulle terapie del difetto di base FC e i suoi tempi, alla luce dei recenti grandi avanzamenti, 6/11/2018
