La domanda pone l’accento su aspetti ancora poco conosciuti dell’espressione della proteina CFTR. Non ci risulta che siano stati molto studiati i rapporti fra le due mutazioni che costituiscono il genotipo. L’unico caso ben conosciuto di preponderanza di una mutazione rispetto all’altra è quello delle mutazioni definite benigne o con funzione residua. Si sa che, se nel genotipo vi è una di queste mutazioni con funzione residua, il suo effetto prevale sull’altra severa. Questa prevalenza è stata studiata soprattutto a livello pancreatico, è molto più difficile studiarla nei polmoni o in altri organi. Si può dire però che non è una prevalenza dell’espressione di una mutazione sull’altra, quanto l’effetto del tipo di mutazione sulla sintesi/funzionamento della proteina CFTR. La mutazione benigna permette che una certa quota di CFTR sia prodotta normalmente, la mutazione severa spesso non fa produrre per niente CFTR o fa produrre CFTR poco o nulla funzionante. La mutazione benigna fa sì che a livello di cellule secernenti pancreatiche CFTR funzioni abbastanza e gli enzimi vengano prodotti. È sufficiente anche una parte non estesa di tessuto pancreatico funzionante perché vi sia compenso digestivo, vale a dire siano secreti enzimi in quantità sufficiente a impedire la comparsa di sintomi (maldigestione, diarrea). Il soggetto non ha quindi necessità di assumere enzimi pancreatici per bocca. Tuttavia, con il tempo, in alcuni casi, il soggetto sufficiente pancreatico può diventare insufficiente: non è la mutazione benigna che cambia il suo meccanismo d’azione su CFTR o che funziona a intermittenza. Si può supporre che produca sempre la stessa quantità di CFTR funzionante, piuttosto sono gli effetti del danno progressivo della struttura dell’organo (cioè la fibrosi, che in qualche misura può esserci anche in queste forme) che soffoca la parte funzionante sopprimendola gradualmente. Comunque, è ragionevole pensare che una terapia farmacologica possa essere indirizzata a quella mutazione che sembra preponderante, se intendiamo con questo termine la mutazione che permette un certo funzionamento di CFTR: ce lo dimostra proprio l’efficacia della terapia con il potenziatore Kalydeco nei soggetti che hanno nel genotipo una sola mutazione con funzione residua (1). Questa efficacia ci dice tra l’altro che la mutazione con funzione residua è attiva ed esercita il suo prevalere anche a livello polmonare, visto che questi soggetti hanno dall’assunzione di Kalydeco un beneficio clinico anche polmonare e generale. Anche l’efficacia del farmaco Trikafta nei confronti dei soggetti che hanno una copia di F508del nel genotipo e come seconda mutazione una con funzione minima suggerisce un’osservazione simile: si può ipotizzare che il farmaco agisca inducendo un ottimo recupero della quota di CFTR che è prodotta d F508del, in maniera tale da rendere ininfluente la presenza di una seconda mutazione severa e la scarsità o la nullità di CFTR da questa prodotta. Di nuovo, il concetto non è il prevalere di una mutazione sull’altra, quanto la possibilità che una mutazioni produca quantità di CFTR sufficiente a prevenire, almeno in parte, i sintomi. Per altri aspetti dell’espressione di CFTR si legga anche l’interessante risposta appena pubblicata della ricercatrice Nicoletta Pedemonte (2). 1) fibrosicisticaricerca.it/wp-content/uploads/2019/04/Tabella-farmaci-modulatori.jpg 2) L’espressione di CFTR, anche nei soggetti non FC, può variare limitatamente per cause diverse, compreso l’invecchiamento, 05/12/2019