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5 Dicembre 2018

Nuove terapie all’orizzonte: nuovi modulatori di CFTR ed editing genomico. A proposito di un bambino con genotipo CFTR raro (G85E/CFTRdele22-24/5T)

Autore: Cristina
Domanda

Buona sera, sono mamma di due bambini uno di 5 anni, grazie a Dio sano, e la piccola di 14 mesi, FC con mutazioni G85E/CFTRdele22-24/5T con insufficienza pancreatica. Volevo sapere quanto sono gravi queste mutazioni, se esistono attualmente cure adatte e infine volevo informazioni su evocas9, l’arma di precisione che taglierebbe il pezzo di DNA malato sostituendolo con quello sano. È vero? Presto la mia bambina guarirà per sempre? Lo hanno detto in tutti i TG nazionali, ci posso credere oppure devo perdere le speranze di una guarigione completa? Grazie anticipatamente.

Risposta

La domanda pone due questioni: una legata alla specifica combinazione delle mutazioni che riguarda una bambina malata di FC e la sua famiglia; l’altra, che riguarda l’intera comunità scientifica e le modalità con cui comunica i suoi progressi. A maggior ragione adesso, in cui risultati scientifici estremamente importanti emergono con forza per la fibrosi cistica. Andiamo con ordine.

Della mutazione G85E, per quanto non molto frequente, abbiamo già parlato in altri interventi e in altre risposte (vedere in [1] la più recente). Come già detto, si tratta di una mutazione missenso. Le mutazioni missenso(=senso sbagliato)  possono appartenere alle classi II, III, IV, V. Gli studi eseguiti sembrano indicare che la G85E appartenga alla classe II, come la DF508. Come questa, anche la G85E provocherebbe infatti un blocco nella maturazione della proteina CFTR (il meccanismo con cui agiscono le mutazioni di classe II), e, seppure con questo difetto, la proteina arriverebbe comunque a collocarsi sulla membrana cellulare. Quindi, come F508del, la mutazione G85E potrebbe giovarsi di una combinazione di farmaci: correttore + potenziatore.

CFTRdele22-24 è una mutazione che comporta delezione degli esoni 22, 23, 24 e sulla quale non si sa molto. Non abbiamo ancora trovato niente di specifico nella letteratura, per cui possiamo fornire solo informazioni generali (2). Una tale delezione (cioè abolizione) fa parte delle mutazioni che determinano un riarrangiamento del gene, perché vengono alterati frammenti di una certa lunghezza (questi frammenti sono mancanti perché deleti come in questo caso, in altri casi sono ripetuti o sono spostati nella loro posizione all’interno del gene, di qui il concetto di riarrangiamento). Le mutazioni da riarrangiamento sono abbastanza rare. Si suppone che, alterando in maniera consistente la sequenza del gene, esse producano un difetto importante a livello di proteina CFTR, ma se ne sa ancora poco.

Infine, 5T indica la presenza di un polimorfismo, di cui di solito è bene parlare in consulenza genetica: le varianti (o polimorfismi) del gene CFTR che fanno parte del complesso chiamato Poli-T (possono essere 5T, 7T, 9T), di cui su questo sito abbiamo scritto molte volte (3). In realtà, la conoscenza di questo dato, una volta identificate queste due mutazioni, non aggiunge gran che e probabilmente il laboratorio ha inserito l’indagine senza una ragione particolare.

È difficile fare previsioni in base alle mutazioni che costituiscono il genotipo. Il consiglio è di affidarsi ai medici del centro di riferimento, che conoscono il quadro complessivo e possono in base a questo adattare l’intervento terapeutico alle esigenze specifiche. Per quanto riguarda la possibilità di farmaci diretti al trattamento delle mutazioni CFTR (modulatori di CFTR), sia G85E che CFTRdele22-24, sono mutazioni entrambe entrate recentemente nella categoria delle minimal function mutations per le quali l’azienda farmaceutica Vertex sta sviluppando le triple combinazioni di farmaci, ma solo se una di loro (o l’una o l’altra) è accompagnate da F508del. Per la combinazione delle due insieme, attualmente non è ravvisabile una terapia specifica con i nuovi modulatori. Ma questo è un campo di ricerca in rapidissima evoluzione, su cui convergono i risultati di ricerca ormai di quasi un ventennio, per cui i progressi possono essere molto veloci e portare nuove soluzioni nel prossimo futuro. I modulatori di CFTR sono chiamati disease modifying drugs, farmaci in grado di modificare il decorso della malattia, così da renderla una malattia che non accorcia la durata della vita e non le toglie pesantemente la qualità. Non sappiamo che cosa intenda la mamma quando scrive di attendersi la guarigione completa. Su questo argomento della guarigione di una malattia genetica come la FC, nel prossimo periodo medici, familiari e malati dovranno confrontarsi per chiarire quali siano le attese e quali le reali conoscenze scientifiche.

Veniamo alla seconda parte della domanda. Evocas9 ed editing genetico: è una tecnica nuova e d’avanguardia, di cui abbiamo parlato anche in questo sito (4). Come si legge nell’articolo, si tratta sicuramente di una prospettiva molto promettente, anche se siamo ai primi passi del percorso di applicazione della tecnica che, per diventare operativa avrà bisogno ancora di tempo e sperimentazione.
Questa Fondazione è in prima linea nel sostenere progetti e strategie innovative per la cura della fibrosi cistica, e l’editing genomico sarebbe il modo di attaccarla alla radice e auspicabilmente fare “guarire per sempre” i malati, purché applicato in epoca precoce, prima che si siano instaurate le complicanze respiratorie e pancreatiche tipiche della malattia. Ma ci sono due aspetti da sottolineare. Il primo è che la ricerca scientifica per nuovi grandi temi ha i suoi tempi, fatti di fasi di ripetuti esperimenti, validazioni, balzi in avanti, battute d’arresto e ripartenze. Il risultato in tempi brevi non è sempre assicurato, nonostante vi si dedichino buone risorse economiche e grandissimi scienziati: è in sostanza un’impresa ad alto rischio. Per cui, se è vero che l’editing genomico è una strada da percorrere è anche vero che solo tra un po’ di anni sapremo se questa tecnica risponderà veramente alle aspettative.

La seconda questione che la domanda fa emergere riguarda la comunicazione dei risultati scientifici, una comunicazione che, se non fatta in modo adeguato, può creare problemi sia a chi aspetta le risposte sia ai ricercatori stessi. Informazioni scientifiche e comunicazione attraverso i canali mediatici, in particolare attraverso la televisione e i suoi TG, purtroppo a volte sembrano rispondere a criteri ispiratori diversi: gli scienziati vorrebbero descrivere i fatti e le prove a sostegno dei fatti, i media si concentrano sul fare share e lanciare la notizia strabiliante. Ben venga che i TG parlino di scienza, ma forse consultare un ricercatore esperto in materia, indipendente e corretto, sarebbe meglio, per affrontare la conversazione con il giusto tono. Siamo in un momento scientifico importante per i malati di fibrosi cistica, le speranze ci sono e vanno alimentate, ma proprio nel rispetto dei malati e delle loro famiglie. Senza perdere mai di vista l’obiettività scientifica.

1) Prospettive di cura per soggetti FC con mutazione G85E? Non convincente il possibile impiego terapeutico di staminali da cordone ombelicale, 3/04/2018
2) Mutazione (o polimorfismo) W1282R associata a delezione degli esoni 22,23,24, 13/01/2010
3) Il complesso problema delle varianti 5T e del TG lungo nel gene CFTR, 5/02/2012
4) Le nuove vie della terapia genica: l’editing genomico progredisce ed evolve la tecnica CRISPR/Cas9, progresso di ricerca, 9/02/2018

F. Malvezzi e G. Borgo


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