In questo periodo è circolata diffusamente nella stampa, su siti internet e in trasmissioni TV la notizia di cui riferiscono le domande pervenuteci: una bambina con fibrosi cistica che aveva una mutazione rara e poco conosciuta (il suo genotipo era F508del/G970D) ha potuto essere trattata con farmaci modulatori di CFTR a seguito di uno studio collaborativo tra alcuni importanti laboratori italiani, che ha riconosciuto il tipo di difetto di quella mutazione e la sua trattabilità con Kalydeco o con Orkambi. É stato deciso il trattamento con Orkambi, quindi con una combinazione di due farmaci modulatori (lumacaftor + ivacaftor) già in uso per malati FC con doppia mutazione F508del e non con un farmaco di nuova costruzione, come lascerebbe intendere la terza domanda. Dopo pochi giorni di trattamento il test del sudore nella bambina ha riscontrato valori di cloro passati rapidamente dagli oltre 100 mEq/L di partenza a valori del tutto normali, a testimoniare che quel trattamento aveva normalizzato la funzione difettosa della proteina CFTR mutata. Per capire meglio il senso di questa ricerca, suggeriamo di leggere un commento pubblicato su questo sito il 20 dicembre scorso, che fa riferimento ad una pubblicazione dedicata proprio a tale problema e sulla base del quale studio è stata decisa quella terapia (1). La seconda domanda pone la questione più ampia, che riguarda la possibilità di poter testare l’eventuale efficacia di terapie del difetto di base FC oggi disponibili, su tessuti del soggetto che abbia mutazioni rare o poco conosciute, per le quali non vi siano indicazioni al trattamento basate su trial clinici già effettuati. Vi è questa iniziativa europea citata nella domanda e nel commento fatto su questo sito (2), che utilizza organoidi intestinali per questa personalizzazione della cura. Si tratta di microscopici organi, ottenuti con mini-biopsia da cellule staminali della mucosa rettale. Questi organoidi rispondono rigonfiandosi a sfera quando trattati con il farmaco candidato se questo è sicuramente attivo. Si tratta quindi di un test predittivo sulla possibile efficacia di un nuovo trattamento prima di cimentare il malato con tentativi diretti di cura, soprattutto quando siano in gioco mutazioni CFTR di cui poco sappiamo né sappiamo se siano trattabili con farmaci specifici che la ricerca mette poco alla volta a disposizione. Il caso della bambina cui si riferiscono le domande sopra riportate ha seguito simile percorso, ma invece che agli organoidi intestinali ci si è rivolti a colture primarie di cellule della mucosa nasale, che si sono rivelate altrettanto efficaci nell’intento. Su queste si è riusciti a conoscere quale difetto dava la rara mutazione G970D e quindi la capacità di alcuni modulatori di CFTR a recuperare la funzione CFTR difettosa. Raccogliendo il sentimento espresso nella terza domanda, che nulla sia oggi disponibile per i malati con mutazioni rare, bisogna pur dire che questo è un fronte diventato infuocato nella ricerca in fibrosi cistica. Le difficoltà da affrontare sono molte, sia perché molte sono le mutazioni rare di cui poco o nulla sappiamo e ciascuna di esse può essere molto diversa dalle altre, ciò che rende impossibile eseguire trial clinici classici, come si è potuto fare per mutazioni più comuni. Tuttavia, la strada della ricerca personalizzata, di cui abbiamo dato qui qualche cenno, potrebbe essere quella, almeno in parte, risolutiva. Vorremmo anche ricordare che la Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica ha investito parecchio negli ultimi anni sullo sviluppo di test predittivi, proprio per poter affrontare anche singoli casi con mutazioni rare, nel mentre è in corso un consistente progetto proprio dedicato al possibile trattamento di mutazioni rare (3). 1) I soggetti FC con mutazioni rare e poco conosciute possono trovare indicazioni al trattamento con modulatori CFTR disponibili, sulla base di studi predittivi in vitro su proprie cellule nasali. Progressi di Ricerca, 20 dicembre 2019 2) Task Force europea per accelerare l’accesso alle cure in fibrosi cistica. Progressi di ricerca, 16/09/2019 3) Progetto FFC#9/2019. Pedemonte N, et al. Mutazioni orfane presenti nei pazienti italiani con FC: caratterizzazione della risposta ai modulatori di CFTR e saggio della risposta agli inibitori di RNF5.