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Il successo dell’uso di Kalydeco raccontato da una persona con FC e una mutazione con funzione residua (2789+5G>A)

autore

Francesco

Domanda

Buondì. Ormai da anni non ponevo domande su questo sito, del quale vorrei da subito elogiare la costanza con la quale viene aggiornato e l’alto valore “socio-psicologico” che i medici, rispondendo ai quesiti, svolgono nei confronti di malati e parenti. Mi sono soffermato a leggere la domanda-risposta: Il problema dell’accesso a Kalydeco (Ivacaftor) per le persone FC con mutazioni a funzione residua in assenza di mutazione F508del.

Io sono malato FC, ho quasi 40 anni, genotipo 2789+5G->A. Circa 8 o 9 anni fa, iniziai a usare Kalydeco in formulazione cinese. Da quel momento, il centro che mi segue ha riscontrato un cambiamento “dalla mattina alla sera”, non si è più presentato Pseudomonas aeruginosa, all’ultimo controllo (dopo tutti questi anni) non era più presente MRSA, o SA. La Fev1 è passata da 90% a 105% e ora si mantiene dopo anni a livelli > 95%. Rimango pancreas sufficiente. All’epoca registrai e scrissi sui benefici di Kalydeco su noi residuali ma anche probabilmente su alcune proteine CFTR con mutazioni stop, troncate ad una certa lunghezza, sul mio sito.  Mi piacerebbe si attuasse una sperimentazione rigorosa su noi residuali e su altri sottogruppi che in America sono considerati on label per tale farmaco, e in Europa ma soprattutto in Italia, sono esclusi.

Infine un messaggio di speranza ai genitori che leggono e che a volte hanno momenti di sconforto, normali. La malattia è una caratteristica di noi stessi, non ci definisce. Io stesso, anche in fase pre–ivacaftor, ho conseguito laurea, master, abilitazione, ecc. Forse non avrei fatto il dottorato, senza la “pasticchetta”, ma sicuramente abbiamo degli strumenti in più dentro di noi che solo grazie a voi, intorno a noi, possiamo tirare fuori. Ai medici (quelli che ci leggono) va la mia stima e il mio senso di empatia nel dover rispondere ai genitori sapendo i meccanismi burocratici-economici che spesso rallentano l’accesso ai farmaci già sul commercio e che significano risvolti negativi per la salute dei malati.

Risposta

Va detto innanzitutto che la mutazione di splicing 2789+5G>A è una di quelle definite a “funzione residua”: è una mutazione che consente che venga sintetizzata un certa quota di proteina CFTR normale, sufficiente a contenere in misura maggiore o minore le manifestazioni della malattia: pancreas funzionante, test del sudore con più bassa concentrazione di cloro rispetto a FC classica, andamento della malattia broncopolmonare in genere più mite. Basta una sola copia di questa mutazione per dare alla malattia questa connotazione, diciamo, più benigna, indipendentemente dalle caratteristiche dell’altra mutazione che la accompagna. La domanda non ci dice però qual è il reale genotipo: 2789+5G>A omozigote o eterozigote composto? Ivacaftor (Kalydeco) è capace di agire sulla quota di proteina CFTR normale potenziandone la funzione e pertanto migliorando l’andamento della malattia. E’ vero che Kalydeco al momento non è autorizzato in Europa per le persone con almeno una copia di questa mutazione o di altre mutazioni con funzione residua, a differenza degli USA, nonostante parecchie sollecitazioni pervenute alle Autorità regolatorie, compresa l’AIFA italiana. Non è escluso che stia maturando uno studio clinico su soggetti FC con almeno una copia di mutazione a funzione residua in assenza della mutazione F508del. Invece merita segnalare che un recente trial clinico ha dimostrato che soggetti che assumevano Kalydeco, avendo almeno una mutazione a funzione residua o una mutazione di gating, miglioravano la funzione respiratoria assumendo la triplice combinazione Trikafta (Kaftrio in Europa), ciò che potrebbe indurre l’agenzia europea EMA ad includere nell’approvazione all’uso di Kaftrio i soggetti FC che, assieme a F508del, hanno una copia di mutazione a funzione residua o di gating (1). 1) Nuovi dati sull’uso del Trikafta, che Vertex Pharmaceuticals sottoporrà all’EMA (European Medicines Agency, 24/07/2020 N.d.R. Questa domanda solleva un problema estremamente serio, consistente nella possibilità che una persona qualsiasi venga a conoscenza di aziende farmaceutiche che, pur non essendo autorizzate alla produzione di farmaci di vario tipo, lo stesso li producono e li vendono, per lo più attraverso Internet. Questo è possibile anche nel caso del Kalydeco, poiché la formula chimica del composto è nota al mondo scientifico e quindi in teoria il farmaco è riproducibile. Ma le aziende che non sono ufficialmente autorizzate a farlo, non hanno nessun controllo da parte delle autorità sanitarie sul loro operato, quindi non c’è nessuna garanzia che possano essere rispettati criteri minimi di sicurezza ed efficacia del composto. Perciò chi lo assume è bene che sappia che compie una scelta personale e si assume la responsabilità di rischi non prevedibili per la propria salute. Gli esperti chimici e farmacologi da noi consultati sul problema hanno aggiunto che controlli casuali, eseguiti presso i laboratori in cui operano, hanno messo in evidenza i risultati più strani sulla natura del composto, tra cui per esempio la presenza della quantità più che dimezzata, rispetto a quanto dichiarato, del principio attivo del farmaco.